O que é medicina de precisão no câncer?

Em contraste com uma abordagem única para o tratamento do câncer, a medicina de precisão é uma abordagem que examina informações específicas sobre o tumor de uma pessoa para diagnosticar e tratar a doença. Historicamente, os tratamentos para o câncer variam, dependendo principalmente do tipo de célula cancerosa vista ao microscópio.

Com uma maior compreensão do genoma humano e da imunologia, muitas novas terapias foram desenvolvidas para visar mudanças moleculares específicas e vias no crescimento do câncer, ou maneiras que os cânceres aprenderam a escapar do sistema imunológico. O perfil genético e o sequenciamento de última geração podem ajudar os médicos a encontrar subconjuntos de pessoas com esses tipos de câncer que podem responder a terapias que visam diretamente essas mudanças.

Acredita-se agora que entre 40 e 50 por cento dos cânceres podem ser tratados com medicina de precisão.

O seguinte detalha como funciona a medicina de precisão, os testes que são necessários, bem como alguns exemplos de drogas que estão sendo usadas dessa forma para o câncer.

Definição

No passado, os cânceres eram divididos principalmente por tipo de célula, com talvez dois ou três tipos primários de câncer surgindo em um órgão específico, como os pulmões. Agora sabemos que cada câncer é único. Se 200 pessoas em uma sala tivessem câncer de pulmão, elas teriam 200 tipos únicos de câncer do ponto de vista molecular. Ao contrário da quimioterapia, um tratamento que funciona para eliminar quaisquer células que se dividem rapidamente, a medicina de precisão envolve novos tratamentos que visam a maneira como o câncer cresce (terapias direcionadas) ou a forma como ele evita o sistema imunológico (drogas de imunoterapia).

O National Cancer Institute define medicina de precisão como uma forma de medicina que usa informações sobre genes, proteínas e meio ambiente de uma pessoa para prevenir, diagnosticar e tratar doenças.

Com o câncer, a medicina de precisão usa informações específicas sobre o tumor de uma pessoa para ajudar a diagnosticar, planejar o tratamento, descobrir como o tratamento está funcionando ou fazer um prognóstico. Exemplos de medicina de precisão incluem o uso de terapias direcionadas para tratar tipos específicos de células cancerosas, como células de câncer de mama HER2-positivas, ou o uso de testes de marcadores tumorais para ajudar a diagnosticar o câncer.

A farmacogenômica, por sua vez, é o ramo da medicina personalizada que se concentra em encontrar medicamentos para tratar alterações genéticas específicas em um tumor.

Precisão vs. Personalizado

Os termos medicina de precisão e o termo um pouco mais antigo medicina personalizada são às vezes usados ​​indistintamente. A diferença é que o termo mais antigo implicava que os tratamentos eram projetados especificamente para cada pessoa. Em contraste, com a medicina de precisão, os tratamentos enfocam as anormalidades nos tumores com base em fatores genéticos, meio ambiente e estilo de vida.

Com que frequência pode ser usado?

Se as opções de medicina de precisão estão disponíveis e quantas pessoas elas podem afetar pode variar entre os diferentes tipos de câncer. Por exemplo, de acordo com a Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão, cerca de 60% das pessoas com câncer de pulmão têm tumores com características genéticas que podem ter tratamentos disponíveis com medicina de precisão. Quanto mais se sabe, é provável que esses números aumentem.

Embora nosso foco aqui seja o câncer, existem outras áreas da medicina nas quais a medicina de precisão também é usada. Um exemplo simples é o teste de sangue de uma pessoa antes de uma transfusão de sangue.

Testes de diagnóstico

Antes que um tumor possa ser tratado com terapias de medicina de precisão (farmacogenômica), as características moleculares desse tumor precisam ser definidas. Ao contrário dos testes convencionais, como observar células cancerosas no microscópio, os tumores devem ser analisados ​​em nível molecular.

O perfil molecular procura mudanças genéticas nas células cancerosas, como uma mutação ou rearranjo que atua como a maior fraqueza do câncer. Especificamente, esse tipo de perfil procura por mutações ou outras mudanças em genes que codificam proteínas que impulsionam o crescimento de um tumor ou sinalizam as vias tumorais.

O sequenciamento de última geração é mais complexo do que o perfil molecular. Ele procura uma grande variedade de alterações genéticas que podem estar associadas a uma ampla gama de cânceres.

Falar sobre mutações em células cancerosas pode ser muito confuso, pois existem dois tipos diferentes de mutações que são discutidos:

1. Mutações adquiridas. Essas são as mutações detectadas com o perfil molecular dos tumores. Eles surgem após o nascimento no processo de uma célula se tornar uma célula cancerosa. A mutação está presente apenas na célula cancerosa e não em todas as células do corpo, e é o "alvo" das terapias direcionadas discutidas aqui.
2. Mutações hereditárias (mutações da linha germinal). Eles estão presentes desde o nascimento e, em alguns casos, podem aumentar o risco de desenvolver câncer. Embora essas mutações sejam testadas com mais frequência para saber se uma pessoa tem predisposição ao câncer ou se ocorre em sua família, elas não são tratadas com terapias direcionadas.

Dito isso, estamos aprendendo que algumas mutações hereditárias podem afetar o comportamento de um tumor. O tratamento do tumor com base nesta informação (incluindo o teste de mutações familiares), portanto, se enquadra na categoria de medicina de precisão.

O perfil molecular e o sequenciamento de última geração procuram mudanças genéticas nas células tumorais que podem responder a terapias direcionadas. No entanto, outra nova forma importante de terapia é a imunoterapia, que são drogas que funcionam de forma simplista, estimulando o sistema imunológico.

Por exemplo, no caso do câncer de pulmão, existem agora quatro medicamentos de imunoterapia aprovados para doenças avançadas. Sabemos, no entanto, que isso não funciona para todos.

Algumas pessoas têm uma resposta muito dramática às drogas da imunoterapia, enquanto outras parecem não responder ou o câncer até piora.

Embora a ciência seja jovem, os pesquisadores estão procurando maneiras de determinar quem responderá a essas drogas, o que não pode ser determinado ao microscópio. No momento, existem duas abordagens para testar a responsividade de um paciente à imunoterapia, mas mais pesquisas são fortemente necessárias:

• O teste de PD-L1 às vezes pode prever quem responderá à imunoterapia, mas nem sempre é preciso. Mesmo pessoas com baixos níveis de PD-L1 (uma proteína que suprime o sistema imunológico) às vezes respondem muito bem.
• A carga de mutação tumoral (TMB) foi avaliada recentemente como outro método para prever a resposta. TMB é uma medida do número de mutações presentes em um tumor, e aqueles que têm um TMB mais alto costumam responder melhor aos medicamentos de imunoterapia. Isso faz sentido, pois o sistema imunológico é projetado para atacar materiais estranhos (incluindo células cancerosas) e as células que apresentam mais mutações podem parecer mais anormais.

Benefícios

O benefício mais óbvio da medicina de precisão é que ela permite ao médico definir o tratamento do câncer com base em informações adicionais sobre as células cancerosas.

Isso aumenta a chance de uma pessoa responder ao tratamento e reduz a chance de uma pessoa ter que lidar com os efeitos colaterais de um tratamento que não funciona.

Um exemplo que descreve isso é o uso de um inibidor de eGFR chamado Tarceva (erlotinibe). Quando essa terapia foi aprovada pela primeira vez para câncer de pulmão, muitas vezes foi prescrita com uma mentalidade de tamanho único, o que significa que foi prescrita para muitos casos diferentes. Quando usado dessa forma, apenas um pequeno número de pessoas (cerca de 15 por cento) respondeu.

Mais tarde, o perfil do gene permitiu aos médicos determinar quais pessoas tinham tumores com uma mutação eGFR e quais não. Quando o Tarceva foi administrado a pessoas com a mutação específica, um número muito maior de pessoas respondeu (cerca de 80 por cento).

Desde então, mais testes e medicamentos foram desenvolvidos para que um medicamento diferente (Tagrisso) possa ser usado para tratar pessoas com um tipo específico de mutação eGFR (T790M) que não responderia ao Tarceva. Além disso, recentemente, o Tagrisso demonstrou ser um medicamento mais potente do que o Tarceva nos tumores de cancro do pulmão com mutações eGFR. Com as novas gerações e tratamentos mais específicos, mais pacientes respondem positivamente ao tratamento individualizado.

Desafios

A medicina de precisão ainda pode ser considerada em sua infância, e há muitos desafios que a acompanham.

Elegibilidade. Mesmo quando mutações podem ser encontradas em células tumorais (e é provável que existam muitas mais a serem descobertas), existem medicamentos direcionados disponíveis que abordam apenas um subconjunto dessas alterações - medicamentos aprovados ou aqueles disponíveis em testes clínicos. Além disso, mesmo quando esses medicamentos são usados ​​para tratar uma mutação específica, eles nem sempre funcionam.

Nem todo mundo é testado. A ciência está mudando tão rapidamente que muitos médicos desconhecem todas as opções de teste disponíveis, como o sequenciamento de última geração. Sem o teste, muitas pessoas não sabem que têm opções. Esta é uma das razões pelas quais é tão importante aprender sobre o seu câncer e ser seu próprio defensor.

Resistência. Com muitas terapias direcionadas, a resistência se desenvolve com o tempo. As células cancerosas descobrem uma maneira de crescer e se dividir para realmente contornar a inibição de uma droga direcionada.

Controle não significa cura. A maioria das terapias direcionadas pode controlar um tumor por um período de tempo até que a resistência se desenvolva - elas não curam o câncer. O câncer pode reaparecer ou progredir quando o tratamento é interrompido. Em alguns casos, entretanto, os benefícios de alguns medicamentos de imunoterapia podem persistir depois que o medicamento é interrompido e, em alguns casos incomuns, podem curar o câncer (conhecido como uma resposta durável).

Falta de participação em ensaios clínicos. As terapias precisam ser testadas antes de serem aprovadas para todos, e muito poucas pessoas que se qualificam para um ensaio clínico são inscritas. Os grupos minoritários também estão muito sub-representados nos ensaios clínicos, de modo que os resultados não refletem necessariamente o desempenho de um medicamento em um grupo diverso de pessoas.

Custo. Algumas apólices de seguro saúde não cobrem a totalidade ou parte dos testes de perfis genéticos.Alguns cobrem o teste de apenas algumas mutações, em vez de uma tela mais abrangente, como o teste da Foundation Medicine (uma empresa que realiza testes genômicos). Esses testes podem ser proibitivamente caros para quem precisa pagar do próprio bolso.

Privacidade. Para avançar com a medicina de precisão, são necessários dados de um grande número de pessoas. Isso pode ser desafiador, pois mais pessoas temem a perda de privacidade que pode ocorrer com os testes genéticos.

Tempo. Algumas pessoas que podem se qualificar para esses tratamentos estão muito doentes no momento do diagnóstico e podem não ter o tempo necessário para fazer o teste, aguardar os resultados e receber os medicamentos.

Usos e exemplos

O câncer de mama pode ser definido em categorias com base nos tipos de células observadas ao microscópio, como o carcinoma ductal que surge nas células que revestem os ductos mamários e o carcinoma lobular que surge nas células dos lóbulos mamários.

Tradicionalmente, os cânceres de mama eram tratados como se fossem um tipo de doença, com cirurgia, quimioterapia e / ou radioterapia. A medicina de precisão agora envolve testar as características moleculares dos tumores.

Por exemplo, alguns cânceres de mama são positivos para o receptor de estrogênio, enquanto outros podem ser HER2 / neu positivos. Com os cânceres de mama HER2 positivos, as células tumorais têm um número aumentado (amplificação) de genes HER2. Esses genes HER2 codificam proteínas que atuam como receptores na superfície de algumas células do câncer de mama. Os fatores de crescimento no corpo então se ligam a esses receptores para causar o crescimento do câncer. Terapias direcionadas a HER2, como Herceptin e Perjeta, direcionam essas proteínas para que os fatores de crescimento não possam se ligar e causar o crescimento do câncer.

Os cânceres de pulmão podem ser discriminados pelo tipo de célula ao microscópio, como câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pequenas. Agora, existem mudanças que podem ser detectadas no perfil do gene que podem ser tratadas com medicina de precisão, incluindo mutações eGFR, rearranjos ALK, rearranjos ROS1, mutações BRAF e muito mais.

Com o câncer de pulmão positivo para EGFR, agora existem vários medicamentos que foram aprovados. A resistência se desenvolve para a maioria das pessoas com o tempo (devido a mutações adquiridas), mas mudar para outro medicamento desta categoria (por exemplo, medicamentos de segunda ou terceira geração) pode ser eficaz. Por exemplo, algumas pessoas se tornam resistentes ao Tarceva (erlotinibe) quando uma mutação T790M se desenvolve e podem então responder ao medicamento Tagrisso (osimertinibe).

A esperança é que, com o tempo, usando terapias direcionadas como essas e mudando para uma droga de próxima geração quando a resistência se desenvolver, os médicos serão capazes de tratar alguns tipos de câncer como doenças crônicas que requerem tratamento, mas podem ser controladas.

A maioria dos medicamentos que se enquadram na medicina de precisão atua principalmente em um tipo de câncer, mas há alguns que podem funcionar contra o câncer. O primeiro medicamento que demonstrou ser eficaz desta forma foi o medicamento de imunoterapia Keytruda (pembrolizumab), que funciona para alguns tipos de cancro.

O medicamento Vitrakvi (larotrectinibe) foi aprovado como a primeira terapia direcionada para combater o câncer. Ele tem como alvo uma mudança molecular específica, chamada gene de fusão do receptor neurotrófico tirosina quinase (NRTK), e foi eficaz em 17 tipos diversos de cânceres avançados em ensaios clínicos.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais das terapias de medicina de precisão variam dependendo do tratamento, mas às vezes são significativamente mais leves do que os medicamentos de quimioterapia.

Como observado, a quimioterapia ataca todas as células que se dividem rapidamente, incluindo folículos capilares, células do trato gastrointestinal e células da medula óssea - isso resulta nos efeitos colaterais bem conhecidos. Uma vez que as terapias direcionadas atuam visando caminhos específicos no crescimento das células cancerosas, e as drogas imunoterápicas atuam para aumentar a capacidade do sistema imunológico de combater o câncer de maneira simplista, elas costumam ter menos efeitos colaterais. Um exemplo é o medicamento Tarceva, que é usado para câncer de pulmão positivo para eGFR. Geralmente é bem tolerado, com exceção de erupções cutâneas tipo acne e diarreia.

Sabemos que cada câncer é único e a medicina de precisão tira proveito de abordar essas características únicas. A maioria dos desafios está relacionada às novidades da ciência, mas com mais informações e pesquisas, esperamos que substitua a abordagem de tamanho único para muitos tipos de câncer.