Inibidores da aromatase para prevenir a recorrência do câncer de mama

Os inibidores da aromatase são uma classe de medicamentos usados ​​para prevenir a recorrência do câncer em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama com receptor de estrogênio positivo. Esses medicamentos também são prescritos para mulheres na pré-menopausa em combinação com terapia de supressão ovariana e para homens com câncer de mama que não podem tomar tamoxifeno.

Eles atuam reduzindo os níveis de estrogênio no corpo, portanto, menos hormônio está disponível para estimular o crescimento de células cancerosas sensíveis ao hormônio. A Food and Drug Administration (FDA) aprovou três inibidores da aromatase:

• Aromasin (exemestano)
• Arimidex (anastrozol)
• Femara (letrozol)

Pramulherescom o câncer de mama, há evidências crescentes de que os inibidores da aromatase são mais eficazes do que o tamoxifeno, a droga tradicionalmente usada para prevenir a recorrência do câncer de mama. Além disso, a pesquisa clínica está apontando para um dia em que os inibidores da aromatase podem ser usados ​​para prevenir o câncer de mama em mulheres na pós-menopausa que apresentam um risco aumentado da doença.

Apesar desses benefícios, os inibidores da aromatase podem causar efeitos colaterais significativos, incluindo perda óssea acelerada que leva à osteoporose.

Como eles trabalham

Em mulheres que não sofreram menopausa, o estrogênio é produzido principalmente nos ovários e, em menor grau, nos tecidos periféricos como seios, fígado, cérebro, pele, ossos e pâncreas. Em mulheres na pós-menopausa, cujos ovários não estão mais funcionando, os tecidos periféricos são a fonte predominante de estrogênio.

Os inibidores da aromatase bloqueiam um processo que ocorre dentro dessas células denominado aromatização - a conversão do hormônio masculino testosterona em estrona e estradiol (as duas formas primárias de estrogênio) por meio de uma enzima conhecida como aromatase.

Os inibidores da aromatase atuam ligando-se à aromatase e evitando que a aromatização ocorra. Ao fazer isso, a produção de estrogênio pode ser reduzida em até 95% em mulheres na pós-menopausa.

Os inibidores da aromatase diferem do tamoxifeno porque o tamoxifeno se liga aos receptores de estrogênio nas células, e não à aromatase. Os diferentes mecanismos de ação alcançam resultados semelhantes, mas com diferentes taxas de eficácia.

De acordo com um estudo de 2015 emThe Lancet, os inibidores da aromatase são 30% mais eficazes na prevenção da recorrência do câncer de mama e são capazes de diminuir as taxas de mortalidade em 15% após cinco anos quando comparados ao tamoxifeno.

Indicações

Os inibidores da aromatase são aprovados para reduzir o risco de recorrência em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama com receptor de estrogênio positivo. Eles também podem ser usados ​​para tratar câncer de mama avançado, incluindo câncer de mama em estágio 4, no qual a malignidade se espalhou (metástase) para outras partes do corpo.

Para homens com câncer de mama, as Diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica 2020 recomendam que o tamoxifeno seja usado em vez de um inibidor da aromatase para reduzir o risco de recorrência do câncer de mama. Um inibidor da aromatase (em combinação com a terapia de supressão ovariana) pode ser considerado, no entanto, para homens que são incapazes de tomar tamoxifeno por algum motivo.

Para algumas mulheres que foram tratadas com tamoxifeno, a mudança para um inibidor da aromatase pode ser recomendada em algum momento, dependendo do risco de recorrência. (Antes de fazer a mudança em mulheres na pré-menopausa, a terapia de supressão ovariana deve ser iniciada ou a menopausa deve ser documentada por um exame de sangue em menores de 60 anos.) Um inibidor da aromatase também pode ser recomendado em mulheres com câncer avançado que progride durante o uso de tamoxifeno.

Cada inibidor de aromatase individual tem suas próprias indicações específicas.

Arimidex é indicado para uso como:

• Terapia adjuvante para câncer de mama em estágio inicial
• Tratamento de primeira linha para câncer de mama avançado
• Tratamento de câncer avançado se progredir com tamoxifeno

Aromasin é indicado para uso como:

• Terapia adjuvante de segunda linha para câncer de mama em estágio inicial após o tamoxifeno ter sido usado por dois a três anos
• Tratamento de câncer avançado se progredir com tamoxifeno

Femara é indicado para uso como:

• Terapia adjuvante para câncer de mama em estágio inicial
• Terapia adjuvante de segunda linha para câncer de mama em estágio inicial após o tamoxifeno ter sido usado por cinco anos
• Tratamento de primeira linha para câncer de mama avançado
• Tratamento de segunda linha para câncer de mama avançado se progredir com tamoxifeno

Os inibidores da aromatase não são eficazes em mulheres na pré-menopausa, a menos que sejam combinados com a terapia de supressão ovariana, porque a fonte primária de estrogênio antes da menopausa são os ovários (não a conversão periférica de andrógenos em estrogênio pela aromatase). Eles também são ineficazes nos cânceres de mama com receptor de estrogênio negativo porque o crescimento do tumor não é influenciado pelo estrogênio.

O tratamento com o inibidor da aromatase é iniciado após a conclusão do tratamento primário. Isso inclui cirurgia de câncer de mama e possivelmente quimioterapia e / ou radioterapia. Antes do tratamento, as amostras de tecido devem ser obtidas para determinar o status do receptor de hormônio, por meio de uma biópsia da mama ou durante a cirurgia da mama.

Redução da recorrência tardia

Nos últimos anos, aprendemos que, para pessoas com tumores positivos para receptores de estrogênio, o risco de recorrência não diminui com o tempo. Na verdade, um câncer de mama em estágio inicial com hormônio positivo tem maior probabilidade de ocorrerdepois de5 anos do que nos primeiros 5 anos. Pensa-se que o risco de recorrência permanece estável (a mesma chance de recorrência a cada ano) por pelo menos 20 anos após o diagnóstico original. Felizmente, embora a quimioterapia não pareça reduzir significativamente o risco de recorrência tardia, a terapia hormonal (como os inibidores da aromatase) pode reduzir o risco.

Dosagem

Os inibidores da aromatase são administrados na forma de comprimidos e prescritos como uma dose diária.O Arimidex e o Femara podem ser tomados com ou sem alimentos. Aromasin deve ser ingerido após as refeições como gordura nos auxiliares alimentares na absorção do medicamento.

Efeitos colaterais

Como acontece com qualquer medicamento, os inibidores da aromatase podem causar efeitos colaterais e reações adversas. Alguns dos mais comuns estão relacionados à redução de estrogênio no corpo, levando aos sintomas da menopausa e outras complicações potencialmente mais sérias.

Os efeitos colaterais comuns de curto prazo associados a todos os três inibidores da aromatase incluem:

• Ondas de calor
• Dor nas articulações
• Dor muscular
• Dor de cabeça
• Suor noturno
• Perda de cabelo
• Insônia
• Náusea
• Estômago virado
• Diarréia
• Fadiga
• Depressão
• Edema (inchaço do tecido)

Destas, dores persistentes nas articulações e nos músculos são as razões comumente citadas para o término do tratamento. As ondas de calor são o efeito colateral mais frequente, afetando até 59% das mulheres que tomam inibidores da aromatase, de acordo com um estudo de 2014 emCâncer.

Risco de osteoporose

Os efeitos a longo prazo dos inibidores da aromatase são indiscutivelmente mais preocupantes. Ao contrário do tamoxifeno, os inibidores da aromatase tendem a acelerar a osteopenia (perda óssea) em mulheres idosas que já estão em risco de problemas ósseos.

As mulheres que tomam inibidores da aromatase têm um risco duas a quatro vezes maior de perda óssea em comparação com um conjunto equivalente de mulheres na população em geral, diz uma revisão de 2015 noJournal of Bone Oncology.

Essas perdas podem levar à osteoporose, uma condição caracterizada pelo colapso das vértebras espinhais, postura curvada, perda de altura e um risco aumentado de fraturas ósseas.

Após cinco anos de uso, estima-se que uma em cada 10 mulheres que tomam inibidores da aromatase sofrerá uma fratura devido à osteoporose induzida por medicamentos.

O tratamento com tamoxifeno por dois a cinco anos antes dos inibidores da aromatase pode diminuir a taxa de perda óssea. Da mesma forma, medicamentos com bifosfonatos como o Zometa (ácido zoledrônico) podem ajudar a neutralizar a osteopenia, embora aumentem o risco de osteonecrose da mandíbula.

Outras Complicações

Os inibidores da aromatase também estão associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares, incluindo hiperlipidemia (colesterol alto), arritmia (ritmo cardíaco anormal), problemas nas válvulas cardíacas e pericardite (inflamação das membranas ao redor do coração). eventos cardiovasculares graves ou com risco de vida, como ataques cardíacos ou derrames, não são mais comuns em mulheres que tomam inibidores da aromatase do que naquelas que não tomam.

Um estudo de 2018 noJournal of Clinical Oncologytambém observou que o risco de diabetes era 240% maior em mulheres que tomavam inibidores de aromatase do que na população em geral. Embora o risco fosse muito menor com tamoxifeno, os inibidores de aromatase não apresentam risco de tromboembolismo (coágulos de sangue) ou câncer endometrial que tamoxifeno sim.

Interações

Os inibidores da aromatase podem interagir com certos medicamentos. Algumas interações podem diminuir a concentração do inibidor da aromatase no sangue e exigir um ajuste da dose para compensar o efeito.

Entre as interações medicamentosas comumente citadas:

• Arimidex não deve ser tomado com medicamentos contendo estrogênio, como anticoncepcionais hormonais contendo etinilestradiol ou Premarin (estrogênio conjugado) usados ​​para tratar ondas de calor. O tamoxifeno também pode reduzir as concentrações de Arimidex e deve ser evitado.
• Aromasina pode interagir com uma ampla variedade de medicamentos que usam a mesma enzima (CYP 3A4) para metabolização. Incluem certos antibióticos, antidepressivos, antifúngicos, antipsicóticos, medicamentos para o coração e medicamentos para HIV, entre outros, bem como o St. John's Suplementos de mosto. Pode ser necessário um aumento da dose de até 50 miligramas por dia.
• O Femara pode interagir com o tamoxifeno, reduzindo a concentração de Femara em até 38%.

Aconselhe seu oncologista sobre quaisquer medicamentos que você esteja tomando, sejam eles farmacêuticos, de venda livre, recreativos ou tradicionais para evitar interações medicamentosas.

Contra-indicações

Os inibidores da aromatase não devem ser usados ​​em pessoas com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ativos ou inativos do medicamento. Com isso dito, uma alergia a medicamentos não é comum com os inibidores da aromatase, afetando menos de um em cada 10.000 usuários.

Armidex, Aromasin e Femara são classificados como medicamentos da Categoria X para Gravidez, o que significa que podem causar danos fetais e não devem ser usados ​​se houver qualquer chance de gravidez. Como proteção, o teste de gravidez é recomendado sete dias antes do início do tratamento se o estado de menopausa da mulher for desconhecido.

Pesquisa em andamento

Há evidências crescentes de que a aromatase pode beneficiar mais do que apenas mulheres na pós-menopausa. Vários estudos mostraram que os medicamentos podem ser benéficos em mulheres na pré-menopausa cujos ovários foram suprimidos com agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnHRa).

Um estudo de 2015 noNew England Journal of Medicinerelataram que o uso de Aromasin em mulheres em terapia de supressão de ovário foi tão eficaz na prevenção da recorrência após cinco anos quanto o tamoxifeno.Os resultados semelhantes foram observados com Arimidex e Femara.

Ainda mais impressionante, vários estudos clínicos sugeriram que os inibidores da aromatase podem ser tão eficazes na prevenção do câncer de mama quanto na prevenção da recorrência do câncer de mama.

De acordo com um estudo de cinco anos envolvendo 3.862 mulheres pós-menopáusicas com alto risco de câncer de mama, o uso diário de Arimidex reduziu o risco de câncer em 53%, com pouca diferença na taxa de efeitos colaterais em comparação com um placebo.

Embora o FDA ainda não tenha aprovado os inibidores da aromatase para nenhum desses propósitos, muitos acreditam que a pesquisa de apoio um dia ampliará as recomendações de tratamento atuais.