O risco de defeitos congênitos com drogas para o HIV

Há muito tempo existe a preocupação de que as mulheres com HIV que tomam certos medicamentos antirretrovirais durante a gravidez podem correr um risco maior de defeitos congênitos. A pesquisa costuma ser conflitante e as preocupações com os riscos potenciais às vezes podem distorcer nossas percepções sobre a segurança real de um medicamento.

Fundo

O medicamento antirretroviral Sustiva (efavirenz) tem sido um foco de preocupação, com diretrizes de tratamento anteriores desaconselhando seu uso, pelo menos durante o primeiro trimestre, devido a um possível risco de teratogenicidade (defeitos congênitos).

As recomendações foram alteradas e agora permitem o uso de Sustiva, embora como uma alternativa aos agentes preferenciais, como Descovy (emtricitabina + tenofovir AF), Prezista (darunavir) e Isentress (raltegravir).

Os mesmos alarmes soaram em 2018 e 2019 sobre Tivicay (dolutegravir), um medicamento anti-retroviral que se acredita estar relacionado a 11 casos de defeitos do tubo neural em Ruanda e Botsuana.

Em resposta a esses primeiros relatórios, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos (DHHS) mudou Tivicay para "status alternativo", uma decisão que já foi rescindida. Em fevereiro de 2021, após uma extensa investigação, Tivicay foi mais uma vez concedido "status preferencial" para pessoas que tentavam engravidar.

Essas advertências deixaram muitas pessoas confusas quanto a se esses anti-retrovirais representam algum risco real para o feto e, em caso afirmativo, quanto?

Sustiva

Ao avaliar o risco real de defeitos congênitos associados aos antirretrovirais, a maioria das evidências atuais veio de estudos em animais e registros de gravidez de antirretrovirais.

Na maioria dos casos, os estudos em animais foram responsáveis ​​por soar os alarmes, levando o DHHS e outros a tomar medidas proativas para investigar as alegações (às vezes ao longo dos anos) e "pisar no freio" de uma droga até então.

Foi o que aconteceu com o Sustiva.

Estudos Animais

As preocupações sobre a teratogenicidade induzida por Sustiva foram levantadas pela primeira vez em 1998, quando três dos 20 macacos cynomolgus expostos à droga tiveram bebês com fenda palatina e defeitos do tubo neural. O que fez as descobertas preocupantes foi que a concentração relativa da droga era apenas 1,3 vezes maior do que a usada em humanos.

Outros estudos relataram que ratos expostos ao Sustiva experimentaram reabsorção fetal, um fenômeno no qual fetos que morreram durante a gestação foram reabsorvidos pelos irmãos restantes.

Apesar da validade desses estudos, os resultados gerais não foram consistentes, com algumas investigações que não encontraram nenhuma ligação entre o Sustiva e defeitos congênitos em camundongos e coelhos.

Pesquisa Epidemiológica

Por mais impressionantes que fossem as descobertas, o mesmo foi visto em humanos. Embora uma revisão inicial do Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) identificou defeitos congênitos em 27 de 1.142 crianças expostas ao Sustiva durante o primeiro trimestre, a baixa incidência de defeitos do tubo neural - os tipos predominantes são vistos em estudos com animais - lança dúvidas sobre se a droga realmente representava riscos para os fetos humanos.

De acordo com os dados APR de 1989 a 2020, a taxa de defeitos congênitos em crianças expostas ao Sustiva durante a gravidez não era diferente daquela das crianças na população geral dos EUA.

Uma análise subsequente em países de renda baixa a média apresentou resultados semelhantes, em que 44 defeitos congênitos foram observados entre 2.026 crianças expostas ao Sustiva durante a gravidez.

Uma pesquisa semelhante da França pontuou as descobertas com apenas 372 defeitos congênitos de 13.124 nascidos vivos, nenhum dos quais envolvia os defeitos do tubo neural vistos em animais.

Mesmo assim, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA continua a aconselhar as mulheres a evitar a gravidez enquanto tomam o Sustiva e a aconselhar seus profissionais de saúde a evitar o medicamento durante o primeiro trimestre.

Tivicay

Ao contrário do Sustiva, a maioria das preocupações em torno de Tivicay e o risco de defeitos congênitos foram desencadeadas por relatos isolados de teratogenicidade na África.

Em Botswana, o alarme soou quando um estudo de 2019 financiado pelos Institutos Nacionais revelou que a taxa de defeitos do tubo neural era maior entre as mulheres que tomaram Tivicay em comparação com qualquer outro medicamento anti-retroviral (0,3% a 0,1%).

No entanto, quando o escopo da investigação foi expandido, a mesma equipe de pesquisadores descobriu que 0,19% das crianças expostas ao Tivicay durante a gravidez tinham defeitos do tubo neural em comparação com 0,2% com todos os outros anti-retrovirais - uma diferença estatisticamente insignificante.

Supôs-se que o principal fator que impulsionava a incidência de defeitos do tubo neural entre essa população de crianças africanas não era os anti-retrovirais, mas a deficiência generalizada de folato.

Nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos, a suplementação de folato é recomendada para reduzir o risco de defeitos do tubo neural como espinha bífida e anencefalia. O mesmo está faltando em países africanos como Botswana.

Com base nos dados atualizados do APR (em que a taxa de defeitos congênitos por exposição pré-natal ao Tivicay não era diferente da população em geral), o DHHS reintegrou o Tivicay como agente preferencial durante a gravidez, juntamente com cinco outros agentes medicamentosos.

Outros anti-retrovirais

Em 2014, pesquisadores da Coorte Perinatal Francesa publicaram um estudo que examinou o número de defeitos congênitos vistos em crianças expostas a uma variedade de medicamentos antirretrovirais durante a gravidez. O estudo multinacional envolveu um total de 13.124 crianças nascidas de mulheres com HIV em 1986.

Embora um aumento nos defeitos congênitos tenha sido associado a certos medicamentos anti-retrovirais, como o Crixivan (indinavir) - um medicamento que não é mais usado nos Estados Unidos - a taxa ainda não era diferente da da população em geral. Além disso, nenhum padrão específico no tipo ou gravidade dos defeitos congênitos foi encontrado.

Isso não quer dizer que as drogas não apresentem riscos. Os pesquisadores franceses observaram um aumento de duas vezes nos defeitos cardíacos em bebês expostos à zidovudina (AZT). A maioria envolvia um defeito do septo ventricular, um defeito congênito comum no qual um orifício se desenvolve entre as duas câmaras inferiores do coração.

Uma pesquisa da Harvard School of Public Health publicada em 2014, confirmou muitas das descobertas francesas.No entanto, entre 2.580 crianças expostas aos anti-retrovirais durante o primeiro trimestre, nenhuma classe de medicamento foi associada a um risco aumentado de defeitos congênitos em comparação com o que foi visto no público em geral.

Os investigadores de Harvard notaram um risco aumentado de doenças cutâneas e músculo-esqueléticas em crianças expostas ao Reyataz potenciado com ritonavir (atazanavir) durante o primeiro trimestre. Embora pesquisas adicionais tenham sido recomendadas, os cientistas ainda concluíram que o risco geral era baixo.

Uma palavra de Verywell

Se você estiver grávida ou planejando engravidar, é importante falar com seu médico sobre os benefícios e riscos de qualquer medicamento anti-retroviral para fazer uma escolha informada.

Isso é especialmente importante porque houve uma grande quantidade de novos medicamentos aprovados desde 2018, incluindo Biktarvy (bictegravir + emtricitabina + tenofovir AF), Cabenuva (cabotegravir + rilpivirina injetável), Pifeltro (doravirina), Rukobia (fostemsavir) e Trogarzo (ibalizumavir) -uiyk). Para esses agentes, ainda existem dados insuficientes para avaliar sua segurança durante a gravidez.

É importante notar que a amamentação énãorecomendado para qualquer mãe com HIV, independentemente do antirretroviral. Dada a disponibilidade de fórmulas infantis altamente nutritivas, as autoridades de saúde dos Estados Unidos aconselham a amamentação para reduzir ainda mais o risco de transmissão do HIV de mãe para filho.