O que é o tratamento agnóstico do tumor para o câncer?

Terapia agnóstica de tumor refere-se a tratamentos de câncer que funcionam em todos os tipos de câncer. Em outras palavras, em vez de trabalhar para apenas um tipo de câncer, como câncer de mama, esses tratamentos podem funcionar para vários tipos de câncer, por exemplo, melanoma, câncer de mama e sarcomas. Além disso, eles podem funcionar para adultos e crianças.

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Em vez de tratamentos com base na origem do tumor, esta terapia trata um câncer que se origina em qualquer lugar com base nas características moleculares particulares que impulsionam o crescimento do tumor. Apesar de surgir em tecidos diferentes, não é incomum que tipos muito diferentes de câncer usem a mesma via para crescer

Uma maior compreensão da biologia do câncer, a capacidade de fazer testes genômicos para determinar o que está impulsionando o crescimento de um câncer específico e a disponibilidade de medicamentos que visam essas vias deram aos pesquisadores a capacidade de tratar uma ampla gama de cânceres em nível molecular .

Atualmente, existem apenas alguns medicamentos aprovados especificamente para o tratamento agnóstico de tumor, mas espera-se que isso se expanda rapidamente em um futuro muito próximo. Vamos dar uma olhada na definição e importância dos tratamentos agnósticos de tumor, exemplos que estão sendo usados ​​atualmente e os benefícios e limitações desta abordagem de tratamento.

Definição de terapia agnóstica de tumor

A terapia agnóstica de tumor refere-se ao uso de medicamentos para tratar um câncer com base na composição molecular de um tumor e não no local de origem do câncer.

Importância

Os tratamentos do câncer avançaram tanto que, com tipos específicos de câncer (por exemplo, câncer de pulmão), os tratamentos já são frequentemente escolhidos com base nas características moleculares do tumor.

Por exemplo, com câncer de pulmão de células não pequenas, em vez de escolher tratamentos com base principalmente no que é visto sob o microscópio, o teste genômico (como sequenciamento de próxima geração) permite que os médicos determinem se o câncer tem uma mutação genética específica (ou outra alteração ) para os quais as terapias direcionadas estão agora disponíveis.

Embora um determinado medicamento de quimioterapia possa ser administrado para mais de um tipo de câncer, o princípio por trás do tratamento é diferente. A quimioterapia trata essencialmente todas as células que estão se dividindo rapidamente.

Em contraste, as terapias direcionadas (e de uma maneira diferente, as drogas de imunoterapia) visam uma via muito específica de crescimento. Dois cânceres do mesmo tipo e estágio e que responderiam de forma semelhante à quimioterapia podem responder de maneira muito diferente ao tratamento com um medicamento direcionado.

Se o tumor abriga uma mutação, como uma mutação EGFR, o uso de uma droga que tem como alvo a mutação (como um inibidor de EGFR) provavelmente resultará no controle do crescimento do câncer. Em contraste, se o tumor que não tem essa mutação, é improvável que responda ao inibidor de EGFR.

Os tratamentos que visam essas alterações genômicas específicas (que às vezes são chamadas de "assinatura molecular" do tumor) mudaram muito tanto o tratamento de muitos cânceres quanto o foco no desenvolvimento de medicamentos.

Biologia e Terminologia

Para discutir tratamentos agnósticos de tumor, é útil falar sobre um pouco da biologia confusa. Felizmente, as pessoas estão se tornando mais capacitadas e aprendendo sobre seus cânceres, mas não é diferente de aprender uma língua estrangeira desafiadora.

Para que um câncer continue a crescer, as células precisam ser diferentes o suficiente das células normais para que não ouçam os sinais normais do corpo para parar de crescer ou se eliminarem. Existem vias complexas envolvidas no crescimento das células, e anormalidades em vários desses pontos podem levar ao crescimento descontrolado.

Mutações genéticas (e outras alterações) são a base do câncer, e é uma série dessas mutações que leva uma célula a se tornar uma célula cancerosa. Os genes são o modelo das proteínas, e as proteínas, por sua vez, são os agentes que estimulam ou inibem diferentes pontos dessas vias.

Existem agora vários medicamentos (e muitos mais em desenvolvimento e testes clínicos) que inibem algumas dessas proteínas e, portanto, interrompem a sinalização que leva ao crescimento contínuo de um câncer. Alguns termos parecem muito confusos, mas são bastante diretos quando definidos.

O termo mutação driver refere-se a uma mutação em um gene que codifica uma proteína que controla o crescimento de um câncer. Os cânceres que apresentam essa mutação (ou outra alteração) são "dependentes" da proteína anormal produzida para continuar crescendo. Os oncologistas costumam usar o termo dependência de oncogene para descrever esse comportamento.

A mutação específica seria então chamada de assinatura molecular do câncer.

Critérios para tratamentos agnósticos de tumor

Para que um tratamento seja eficaz em todos os tipos de câncer, existem alguns critérios que devem ser atendidos.

• A mutação específica (ou outra alteração) deve ser encontrada.Em outras palavras, o teste deve estar disponível para detectar a alteração e ser realizado com bastante frequência.
• Os tumores que apresentam a mutação específica devem responder aos tratamentos direcionados ao tratamento.
• A mutação deve ser encontrada em muitos tipos diferentes de câncer.

Usos e exemplos

Atualmente, existem alguns medicamentos que foram aprovados para uso agnóstico de tumor e outros que são usados ​​off-label dessa forma. Veremos alguns desses medicamentos.

Keytruda

Keytruda (pembrolizumabe) foi o primeiro medicamento aprovado para tratamento agnóstico de tumor em 2017. Ketruda é um PD-um anticorpo monoclonal classificado como um checkpoint inhitibor (um tipo de medicamento de imunoterapia). Funciona essencialmente "tirando os freios" do resposta do próprio sistema imunológico do corpo a um câncer.

Keytruda é aprovado para tumores sólidos em adultos ou crianças que apresentam alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou são deficientes no reparo de incompatibilidade (dMMR). Tanto o MSI-H quanto o dMMR podem ser encontrados com testes feitos no tumor (PCR ou imunohistoquímica).

Em 2020, Keytruda recebeu uma segunda aprovação agnóstica de tumor para pessoas com tumores sólidos que têm uma alta carga de mutação. A carga de mutação é uma medida do número de mutações presentes em um tumor cancerígeno e está associada (mas nem sempre) a uma resposta positiva aos medicamentos de imunoterapia.

Vitrakvi

Vitrakvi (larotrectinibe) é o segundo medicamento que recebeu aprovação para tratamento agnóstico de tumor em 2018. É aprovado para adultos ou crianças com tumores com proteínas de fusão NTRK. A fusão do gene da quinase do receptor neurotrófico (NTRK) é encontrada em apenas cerca de 1% de muitos tumores sólidos, como câncer de pulmão, mas pode estar presente em até 60% de alguns tipos de sarcomas.

Alguns dos tipos de câncer para os quais uma resposta foi demonstrada incluem câncer de pulmão, melanoma, tumores GIST, câncer de cólon, sarcomas de tecidos moles, tumores de glândulas salivares, fibrossarcoma infantil, câncer de mama e câncer de pâncreas.

Em adultos com tumores que abrigam a fusão do gene NTRK, a taxa de resposta ao Vitrakvi foi de 75% a 80%. Em um estudo separado em crianças, a taxa de resposta geral foi de 90%.

Essas respostas foram vistas mesmo quando as pessoas haviam recebido tratamentos anteriores. O que isso faz é confirmar o quão dependentes dessa via esses tumores são para o crescimento. Não apenas as respostas foram altas, mas o uso do Vitrakvi foi capaz de, ganhar alguns casos, permitir que os cirurgiões realizassem cirurgias menos desfigurantes em crianças.

Rozlytrek

Em 2019, o FDA aprovou o uso de Rozlytrek (entrectinibe) para pessoas com tumores que albergam a fusão do gene NTRK, bem como para câncer de pulmão de células não pequenas com uma alteração ROS1.

A droga foi aprovada para adultos ou crianças com câncer metastático ou para os quais a cirurgia pode resultar em desfiguração significativa. Durante a avaliação, a resposta geral rara foi de 78%.

Os cânceres mais comuns no estudo foram sarcoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de tireoide e câncer secretor de análogo mamário.

Mutações BRAF

Embora uma terapia agnóstica de tumor específica não tenha sido aprovada, os pesquisadores descobriram que pessoas com diferentes tipos de câncer que abrigam mutações BRAF geralmente respondem ao tratamento com inibidores BRAF (geralmente em combinação com um inibidor MEK).

Mutações BRAF foram inicialmente observadas (e tratadas) em pessoas com melanoma metastático, mas agora foram demonstradas em câncer de pulmão de células não pequenas (cerca de 3%), câncer de cólon, leucemia de células pilosas, câncer de tireoide, câncer de ovário seroso e outros.

Outros Exemplos

Como os testes de última geração são realizados com mais frequência, os pesquisadores estão começando a ver alterações genéticas que se pensava serem isoladas de um tipo de câncer em outros tipos.

Por exemplo, a alteração observada no câncer de mama HER2 positivo está presente em algumas pessoas com câncer de pulmão. Outros exemplos incluem o uso da droga Lynparza (olaparib) não apenas para câncer de mama, mas câncer de ovário, câncer de próstata e câncer de pâncreas contendo uma mutação BRCA.

Teste e testes

Existem vários medicamentos em desenvolvimento, bem como aqueles em ensaios clínicos neste momento. Os tipos de testes clínicos que às vezes avaliam medicamentos em diferentes classes de câncer incluem testes em cesta e testes guarda-chuva. A avaliação está sendo facilitada por um protocolo de combinação de precisão denominado NCI-MATCH.

Benefícios e limitações

Existem benefícios claros quando se trata de poder usar um tratamento para vários tipos diferentes de câncer, mas também existem limitações.

Benefícios

Nem é preciso dizer que os medicamentos agnósticos para tumores têm benefícios quando se trata de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos. O desenvolvimento de medicamentos é muito caro. No entanto, onde essa abordagem realmente se destaca é no tratamento de cânceres raros.

Com cânceres que afetam apenas uma pequena porcentagem da população (por exemplo, fibrossarcoma infantil), não necessariamente "compensa" para uma empresa estudar e desenvolver um medicamento. Isso não quer dizer que não seja importante, mas as empresas tendem a investir dinheiro de forma a obter retorno.

Com os tratamentos agnósticos de tumor, no entanto, as empresas farmacêuticas podem receber reembolso quando houver um número de pessoas com cânceres mais comuns que se beneficiam de um medicamento. Um exemplo é o Vitrakvi.

Outro grande benefício é que a pesquisa está avançando na ciência que cerca o câncer. Mas, ao estudar as vias moleculares de crescimento na esperança de encontrar um tratamento, novas vias estão sendo descobertas com esperança de ainda mais tratamentos.

Limitações / riscos

Embora as terapias agnósticas de tumor possam soar como o objetivo do tratamento no futuro, há uma série de limitações para seu uso.

Nem todos os cânceres respondem da mesma maneira

Mesmo quando dois tipos diferentes de câncer têm a mesma mutação que impulsiona o crescimento do câncer, a resposta a um medicamento que tem como alvo essa mutação pode ser muito diferente.

Um exemplo é com as mutações BRAF V600E. Melanomas ou células de leucemia de células pilosas que abrigam a mutação tendem a ser muito responsivos a medicamentos que inibem BRAF. Em contraste, os cânceres de cólon que apresentam a mesma mutação não tendem a responder aos inibidores de BRAF.

Dois tipos de câncer com a mesma mutação driver podem exigir tratamentos muito diferentes para controlar o crescimento.

Outra limitação é que o teste genômico ainda não se tornou rotina para todas as pessoas, mesmo com câncer em que isso seria fortemente recomendado (por exemplo, com câncer de pulmão de células não pequenas). Com alguns tipos de câncer, especialmente aqueles que são vistos com pouca frequência, pode haver poucos dados sobre as características moleculares comuns presentes.

Na maioria das vezes, o uso de medicamentos mais novos, especialmente tratamentos agnósticos de tumor, está disponível apenas por meio de um ensaio clínico. Não apenas a participação em ensaios clínicos é muito baixa nos Estados Unidos, mas também existem disparidades significativas na participação que tornam a avaliação de tratamentos por idade, raça, sexo e mais desafiadora

O desenvolvimento também leva tempo. De acordo com um estudo, o tempo médio desde a descoberta do medicamento até o teste e a aprovação nos Estados Unidos é de 15 anos. E mesmo quando esses tratamentos atingem níveis avançados em ensaios clínicos, eles ainda podem ajudar apenas uma minoria de pessoas.

Finalmente, a maioria dos novos tratamentos para o câncer agora tem preços insustentáveis.

Uma palavra de Verywell

O tratamento do câncer com base em características moleculares não é novo, mas o uso desses tratamentos em muitos tipos de câncer quase pode ser considerado um medicamento de precisão com esteróides.

Embora a origem de um câncer (histologia) permaneça importante, começar a focar o tratamento nas características moleculares (genômica e anormalidades imunológicas etc.) promete avançar no campo da oncologia de maneiras que podem nos surpreender tanto quanto os avanços recentes na terapia direcionada e Imunoterapia.

Ao mesmo tempo, é estimulante pensar que a terapia agnóstica de tumor pode levar a tratamentos para cânceres raros (especialmente aqueles em crianças) que de outra forma não seriam possíveis.