Os inibidores da Janus quinase (JAK) são um grupo de medicamentos que inibem a atividade e a resposta de uma ou mais das enzimas Janus quinase (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). Essas enzimas normalmente promovem inflamação e autoimunidade. Ao interferir nas vias de sinalização enzimática, os inibidores de JAK podem ser usados para ajudar a tratar o câncer e doenças inflamatórias, como a artrite reumatóide (AR) e a artrite psoriática (APs).
Os inibidores de JAK vêm em forma de pílula, o que normalmente é mais atraente do que ter que receber uma injeção ou infusão de um medicamento biológico.
Jiaqi Zhou / VerywellApenas um punhado de drogas inibidoras de JAK estão atualmente disponíveis nos Estados Unidos.
Eles estão:
- Xeljanz (tofacitinib)
- Olumiant (baricitinibe)
- Jakafi (ruxolitinibe)
- Rinvoq (upadacitinib)
Todos os inibidores de JAK aprovados têm como alvo todas as enzimas JAK. Vários outros que estão atualmente em desenvolvimento são seletivos para certas enzimas JAK.
O que eles fazem
O excesso de inflamação pode ser um problema em doenças como AR, câncer e outras doenças inflamatórias.
As citocinas são proteínas inflamatórias que se ligam a receptores nas células do sistema imunológico. Isso sinaliza as enzimas JAK para adicionar fosfato químico aos seus receptores, o que atrai as proteínas transdutoras de sinal e ativadoras da transcrição (STAT). As proteínas STAT aumentam ainda mais a inflamação.
A atividade excessiva desse processo pode torná-lo suscetível a todos os tipos de doenças auto-imunes - condições em que o sistema imunológico ataca tecidos normais e saudáveis do corpo.
As enzimas JAK são os principais contribuintes para o processo que cria e mantém a autoimunidade. Ao bloquear essas enzimas, os inibidores de JAK inibem o processo autoimune e diminuem o efeito das mensagens provenientes das citocinas. Isso acalma o sistema imunológico com falha, ajuda a aliviar a inflamação e alivia outros sintomas relacionados.
Xeljanz (tofacitinib)
O Xeljanz obteve a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2012 e é um dos medicamentos mais prescritos em sua classe.
Usos
Xeljanx é aprovado para o tratamento de:
- Artrite reumatoide
- Artrite psoriática
- Colite ulcerativa
Embora não seja atualmente aprovado para outros usos, vários estudos sugeriram que o Xeljanz pode ser eficaz no tratamento de:
- Doença de Crohn
- Alopecia areata
- Vitiligo
- Psoríase
- Dermatite atópica
O medicamento pode ser usado off-label para essas e outras condições.
Formulações e dosagem
O medicamento está disponível em comprimidos de 5 miligramas (mg) e comprimidos de liberação prolongada de 11 mg.
Pesquisa em andamento
Pesquisas sobre o efeito do Xeljanx na psoríase produziram resultados positivos.
Uma análise de 2019 noBritish Journal of Dermatologydados agrupados de um estudo de fase 2, quatro estudos de fase 3 e um estudo de extensão de longo prazo composto de pacientes com psoríase em uso de tofacitinibe. Os pesquisadores descobriram que aqueles que usam tofacitinibe experimentaram uma redução dos sintomas, incluindo placas na pele, o que levou a um melhoria da qualidade de vida.
A droga foi bem tolerada, e a segurança e os efeitos colaterais foram semelhantes aos dos tratamentos com drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARD). Além disso, os participantes que tomaram 10 mg por dia mostraram maior melhora do que aqueles que tomaram 5 mg por dia.
A eficácia do medicamento foi comparável ao metotrexato ou ao biológico Enbrel (etanercept) na dose de 50 por semana. A dose mais elevada foi comparável a uma dose de Enbrel de 100 mg por semana.
Os autores concluíram que o Xeljanz tem um perfil de benefício-risco semelhante a outros tratamentos sistêmicos e é a melhor opção para pessoas que preferem terapia oral em vez de produtos biológicos injetáveis.
Xeljanz para artrite reumatóidePesquisa publicada na edição de janeiro de 2019 daThe Lancetsugere que os inibidores de JAK são o tratamento mais seguro e eficaz para a alopecia areata, uma doença autoimune que causa a queda do cabelo em manchas. Acredita-se que os medicamentos bloqueiem as principais vias de sinalização responsáveis pela atividade da doença.
Olumiant (baricitinibe)
O FDA aprovou o Olumiant em 2018.
Usos
Olumiant foi aprovado para adultos com artrite reumatóide ativa moderada a grave que não apresentavam previamente uma resposta adequada a terapias com metotrexato ou inibidor do fator de necrose tumoral (TNF).
Foi aprovado na Europa como tratamento de segunda linha para AR moderada a grave em adultos, seja como monoterapia (tratamento com um único medicamento) ou em combinação com metotrexato.
Embora não aprovado para esse uso no momento, um estudo de 2020 sugeriu que a combinação de baricitinibe com antivirais de ação direta poderia reduzir a infectividade, a replicação viral e a inflamação associada ao COVID-19.
O baricitinibe também foi estudado como um tratamento para psoríase. Um estudo de 2016 relatou melhora significativa nos sintomas, mas mais pesquisas são necessárias. O uso para psoríase é considerado off-label.
Formulações e dosagem
Olumiant está disponível em comprimidos de 2 mg uma vez ao dia. O FDA não aprovou a dose de 4 mg, citando reações adversas graves. Os estudos demonstraram que as infecções respiratórias superiores e os níveis elevados de colesterol eram raros, mas mais frequentes com o baricitinib em doses mais elevadas.
Pesquisa em andamento
De acordo com um relatório de 2019 publicado emArthritis & Care Research,A monoterapia com Olumiant de 4 mg por dia fornece controle eficaz da doença em pessoas com artrite reumatóide.
Os pacientes no estudo que não responderam bem ao baricitinibe sozinho apresentaram melhora no controle da doença quando o metotrexato foi adicionado.
Jakafi (ruxolitinibe)
Jakafi foi aprovado pela FDA pela primeira vez em 2011.
Usos
Jakifi é aprovado para o tratamento de:
- Mielofibrose intermediária ou de alto risco, incluindo mielofibrose primária
- Mielofibrose pós-policitemia vera
- Mielofibrose de trombrocitemia pós-essencial
O ruxolitinibe pode ser usado off-label para várias outras indicações.
Ele está sendo estudado como um potencial tratamento para a doença do enxerto contra o hospedeiro. Até o momento, os resultados têm sido promissores em pessoas com essa doença que não têm diarreia grave ou que não respondem bem a outras terapias disponíveis.
Também está sob investigação por:
- Psoríase em placas
- Alopecia areata
- Linfoma difuso recidivante de grandes células B
- Linfoma periférico de células T
Formulações e dosagem
Este medicamento está disponível na forma de comprimido em dosagens que variam de 5 mg a 25 mg. A contagem de plaquetas deve ser monitorada antes de iniciar Jakafi e durante o tratamento devido ao risco de trombocitopenia, anemia e neutropenia.
Pesquisa em andamento
O ruxolitinibe (INCB18424) foi desenvolvido para o tratamento de mielofibrose de risco intermediário ou alto que afeta a medula óssea e para policitemia vera quando outros tratamentos falharam. Ele é projetado para inibir JAK1 e JAK2. Os estudos de fase 3 mostraram benefícios significativos no alívio dos sintomas de mielofibrose.
No final de 2011, o ruxolitinibe tópico foi aprovado para o tratamento da mielofibrose. Foi aprovado em 2014 para o tratamento da policitemia vera.
Os ensaios clínicos do ruxolitinibe estão em andamento para o tratamento de psoríase em placas, alopecia areata, câncer de pâncreas e dois tipos de linfoma.
Rinvoq (upadacitinib)
Rinvoq é um medicamento mais recente neste grupo, tendo recebido a aprovação do FDA em 2019.
Usos
Rinvoq foi aprovado para o tratamento de adultos com artrite reumatóide ativa moderada a grave que não responderam bem ou não toleraram o metotrexato.
Estudos estão em andamento para Rinvoq como um tratamento para:
- Doença de crohn
- Colite ulcerativa
- Dermatite atópica
- Espondilite anquilosante
- Psoríase
- Artrite psoriática
- Doença inflamatória intestinal
Esses usos não foram aprovados pela FDA e, portanto, são considerados off-label.
Formulações e dosagem
Este medicamento está disponível na forma de comprimido de 15 mg para ser tomado uma vez ao dia.
Pesquisa em andamento
Os resultados foram geralmente positivos para Rinvoq como um tratamento para os usos não aprovados listados acima.
Uma pesquisa publicada no final de 2019 relatou que o upadacitinibe foi eficaz e bem tolerado em pessoas com espondilite anquilosante ativa que não toleraram ou responderam bem a medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Os autores recomendaram uma investigação mais aprofundada do medicamento para os tipos de esponiloartrite axial.
O que está em espera?
Drogas pipeline estão sendo desenvolvidas e testadas, mas ainda não foram aprovadas pela FDA para qualquer uso. Cada um desses medicamentos deve passar por três fases de testes clínicos antes de ser levado ao FDA para aprovação.
Vários inibidores de JAK estão fazendo seu caminho através do pipeline, passando por testes clínicos que visam determinar sua segurança e eficácia no tratamento de uma variedade de doenças auto-imunes.
Filgotinib (GLPG0634)
Filgotinibe é um inibidor JAK1 altamente seletivo sendo testado como um tratamento para:
- Artrite reumatoide
- Artrite psoriática
- Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa)
- Doença HIV
"Altamente seletivo" significa que tem como alvo apenas certas enzimas JAK, em vez de um grande grupo delas. Os pesquisadores acreditam que isso pode significar doses mais altas com menos efeitos colaterais.
Status
Os ensaios de fase 3 foram concluídos. No final de 2019, o fabricante apresentou um novo pedido de medicamento (NDA) junto com um pedido de revisão de prioridade, o que às vezes acelera o processo de aprovação.
Em agosto de 2020, o FDA rejeitou o medicamento devido à toxicidade. As inscrições também foram enviadas a agências regulatórias na Europa e no Japão.
Destaques da Pesquisa
Aqui está uma amostra das pesquisas sobre filgotinibe até agora.
Use para RA:
- Dois estudos de fase 2b para AR mostraram que esse medicamento é eficaz tanto em combinação com metotrexato quanto em monoterapia.
- Os ensaios de fase 3 demonstraram que o filgotinibe é eficaz para pessoas com AR ativa que não responderam ou não toleraram os DMARDs biológicos e para aqueles que nunca tomaram metotrexato.
- Um ensaio clínico de fase 3 com duração de um ano encontrou resultados consistentes durante toda a duração do estudo.
- Uma análise comparando filgotinibe em diferentes doses e em combinação com diferentes medicamentos para AR descobriu que uma dosagem diária de 100 mg ou 200 mg mais metotrexato foi o regime de tratamento mais eficaz para AR. Os autores relatam nenhum risco significativo de efeitos colaterais graves.
Use para outras doenças:
- Para a artrite psoriática, um ensaio de fase 2 de 2020 demonstrou que o filgotinibe melhorou significativamente a qualidade de vida relacionada à saúde em 131 participantes.
- Para a doença de Crohn, um estudo de fase 2 de 2017 mostrou que o filgotinibe levou à remissão dos sintomas significativamente mais do que o placebo em pessoas com doença ativa.
- De acordo com um estudo diferente de 2020, o filgotinibe parece fazer mudanças benéficas que podem reduzir a ativação do sistema imunológico na doença HIV.
Peficitinib (ASP015K)
O peficitinibe inibe duas enzimas específicas, JAK 1 e JAK 3, e atualmente está sendo investigado para o tratamento da artrite reumatóide.
Status
Os testes de fase 3 foram concluídos e o fabricante apresentou um novo pedido de medicamento ao FDA. Este medicamento foi aprovado para o tratamento da artrite reumatóide no Japão sob a marca Smyraf.
Destaques da Pesquisa
- O medicamento demonstrou melhorar os resultados da AR em dois estudos de fase 2b.
- Dois estudos de fase 3 demonstraram que o peficitinibe pode melhorar os resultados em pessoas com AR que não responderam bem a outros medicamentos e têm doença ativa de moderada a grave.
- Estudos sugerem que o peficitinibe é superior ao placebo na redução dos sintomas e na supressão do dano articular.
- Foi bem tolerado e teve resultados positivos que permaneceram consistentes durante todo o estudo de um ano.
Itacitinibe (INCB039110)
O itacitinibe está sendo investigado como tratamento para:
- Psoríase em placas
- Doença enxerto-vs-hospedeiro crônica
Também foi sugerido como uma possível terapia para COVID-19 devido aos efeitos específicos que tem sobre o sistema imunológico.
Status
Os ensaios de fase 2 estão em andamento para testar a eficácia e segurança do Itacitinibe no tratamento da psoríase em placas. O medicamento passou para a fase 3 da doença do enxerto contra o hospedeiro, apesar de ter falhado nos testes para a forma aguda da doença.
Em meados de 2020, a pesquisa ainda não havia começado para COVID-19.
Destaque de pesquisa
Um estudo de fase 2 publicado em 2016 demonstrou melhora significativa na avaliação dos sintomas da psoríase em placas.
Abrocitinibe (PF-04965842)
Abrocitinibe é um inibidor JAK1 seletivo oral atualmente sendo investigado para o tratamento de:
- Psoríase em placas
- Dermatite atópica moderada a grave em adultos e adolescentes
- Vitiligo
- Alopecia Areata
- Doenças autoimunes com envolvimento de JAK1
Status
Este medicamento ainda não foi aprovado para qualquer uso. Em junho de 2020, os ensaios clínicos de fase 2, fase 2b e fase 3 começaram para abrocitinibe como um tratamento para dermatite atópica. Pelo menos um ensaio clínico de fase 2 para psoríase em placas foi concluído. Outros usos potenciais estão em estágios iniciais de estudo.
Destaques da Pesquisa
- O abrocitinibe concluiu pelo menos um estudo de fase 2 que demonstrou que melhorou os sintomas e foi bem tolerado.
- A pesquisa de um estudo da Associação Britânica de Dermatologistas de 2017 descobriu que o abrocitinibe foi bem tolerado e eficaz na melhora dos sintomas da psoríase em placas moderada a grave.
- Um estudo de 2018 sugeriu que a droga poderia ser benéfica em doenças inflamatórias em geral. Outro artigo desse ano cita evidências de estudos em animais sugerindo que o abrocitinibe seja estudado para doenças autoimunes.
SHR0302
Acredita-se que SHR0302 seja um inibidor JAK1, JAK2 e JAK3 altamente seletivo. Está sendo investigado como um possível tratamento para:
- Artrite reumatoide
- Espondilite anquilosante
- Lúpus
- Doença de crohn
- Colite ulcerativa
- Alopecia areata
- Dermatite atópica
- Neoplasias mioproliferativas (um tipo de câncer no sangue)
- Fibrose hepática (uma doença hepática)
Status
Este medicamento ainda não foi aprovado para qualquer uso. Em maio de 2020, pesquisadores nos EUA e na China lançaram ensaios clínicos de fase 2 para alopecia areata, e pesquisadores chineses iniciaram um ensaio de fase 1 para insuficiência hepática. Em junho de 2020, os ensaios de fase 2 e 3 começaram para espondilite anquilosante.
Em 2019, os ensaios clínicos de fase 2 foram iniciados para colite ulcerosa e doença de Crohn. A droga também atingiu os ensaios de fase 2 para dermatite atópica. Os testes de fase 3 para artrite reumatóide devem ser concluídos em 2022. Pesquisas preliminares para lúpus foram iniciadas.
Destaques da Pesquisa
Até agora, muito pouca pesquisa sobre esta droga foi concluída e publicada.
- Um estudo de 2019 na China sugeriu que o SHR0302 pode inibir o crescimento de neoplasias mioproliferativas e reduzir a inflamação, alterando a via de sinalização JAK-STAT. No entanto, esses efeitos foram mais fracos do que os de Jakafi.
- Um estudo de 2016 demonstrou que SHR0302 pode aliviar a fibrose hepática ao direcionar as funções das células estreladas hepáticas.
- Um estudo de 2016 mostrou que a droga fez várias alterações potencialmente benéficas na função imunológica em ratos com artrite induzida por drogas.
BMS-986165
BMS-986165 atualmente está sendo estudado para o tratamento de:
- Psoríase em placas (moderada a grave)
- Doença de crohn
- Colite ulcerativa
- Artrite psoriática
- Lúpus
- Doença auto-imune
Status
Em meados de 2020, este medicamento estava em testes de fase 3 para psoríase em placas; ensaios de fase 2 para doença de Crohn, artrite psoriática, lúpus e colite ulcerosa; e ensaios de fase 1 para doenças autoimunes em geral.
Destaques da Pesquisa
- Os dados dos estudos de fase II mostram que o medicamento foi eficaz no alívio dos sintomas em pessoas com psoríase em placas que tomaram 3 mg ou menos por dia durante um período de 12 semanas.
- Um estudo de 2019 afirma que o BMS-986165 é único entre os inibidores de JAK e pode ter propriedades que o tornam especialmente eficaz contra doenças autoimunes.
Por que os medicamentos do oleoduto têm nomes semelhantes a códigos?
Em seus estágios iniciais, um novo medicamento recebe um nome alfanumérico. Mais tarde, é atribuído um nome genérico. Depois de aprovado pelo FDA, o fabricante atribui a ele um nome comercial. Normalmente, os nomes dos medicamentos são escritos com o nome da marca primeiro e o nome genérico entre parênteses.
Possíveis efeitos colaterais
Todas as drogas têm possíveis efeitos colaterais. Cada inibidor de JAK tem sua própria lista exclusiva de eventos adversos potenciais.
Existem alguns que são compartilhados entre eles, no entanto. Alguns dos mais comuns podem desaparecer quando seu corpo se acostumar com a medicação. Outros podem persistir e ter efeitos mais graves.
Comum
Os efeitos colaterais comuns que podem desaparecer com o uso incluem:
- Diarréia
- Dor de cabeça
- Sintomas de resfriado, como dor de garganta ou nariz escorrendo ou entupido
- Tontura
- Hematomas fáceis
- Ganho de peso
- Inchaço e gases
- Fadiga
Falta de ar e outros efeitos colaterais graves e contínuos devem ser relatados ao seu médico. Alguns podem ser controlados por meio de estilo de vida e medicamentos, enquanto outros requerem uma mudança de medicação.
Supressão do sistema imunológico
Semelhante aos produtos biológicos e DMARDs tradicionais, os inibidores de JAK suprimem o sistema imunológico. Embora isso os torne benéficos, significa que também podem aumentar a vulnerabilidade a infecções graves - especialmente infecções respiratórias e do trato urinário.
Em estudos clínicos, algumas pessoas contraíram tuberculose (TB), uma infecção pulmonar bacteriana muito grave. Pessoas que tomam inibidores de JAK também apresentam risco aumentado de herpes zoster, uma infecção viral que causa erupções na pele dolorosas.
Se você parar de usar esses medicamentos devido a infecções, seu sistema imunológico deve voltar ao normal e começar a prevenir infecções novamente.
Algumas pessoas podem ter um risco aumentado de câncer porque os medicamentos inibidores de JAK bloqueiam os processos imunológicos responsáveis pela prevenção de tumores.
Outro
Os inibidores de JAK também podem causar anemia (contagem baixa de glóbulos vermelhos) em algumas pessoas. Isso se deve à maneira como afetam as proteínas de que o corpo precisa para produzir glóbulos vermelhos.
Os inibidores de JAK também são conhecidos por reduzir a contagem de glóbulos brancos, uma condição chamada linfopenia.
Esses medicamentos também podem afetar os níveis de colesterol. Seu médico pode precisar prescrever um medicamento estatina, como o Lipitor (atorvastatina), para regular o colesterol.
Podem ocorrer coágulos sanguíneos, resultando em um risco aumentado de eventos cardiovasculares, trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
A lesão hepática também é uma possível reação adversa com o uso de inibidor de JAK. E esses medicamentos são contra-indicados em pacientes com diverticulite, pois podem levar à perfuração viscosa.
Uma palavra de Verywell
Se você tem uma doença auto-imune e está se saindo bem com medicamentos mais antigos (como produtos biológicos ou metotrexato), provavelmente não precisa de um inibidor de JAK. No entanto, se você não teve sucesso com os tratamentos mais antigos, um inibidor de JAK pode oferecer o alívio necessário.
No entanto, esses medicamentos são relativamente novos e os pesquisadores estão começando a aprender sobre sua segurança em longo prazo. Você pode conversar com seu médico para ver se pode tomá-los junto com outros medicamentos e suplementos (interações são possíveis) e relatar quaisquer efeitos colaterais preocupantes ou em curso.
O que está em espera para o tratamento de AR?
