Trióxido de arsênico - também conhecido como ATO ou trisenox - é um tratamento anticâncer para um subtipo de leucemia mieloide aguda conhecida como leucemia promielocítica aguda, ou APL. Este subtipo de leucemia também é chamado de “subtipo M3” de leucemia mieloide aguda.
Os resultados do uso de ATO no tratamento de pacientes recém-diagnosticados com APL de risco baixo a intermediário têm sido muito favoráveis. Esses sucessos também estimularam pesquisas científicas que investigam o uso potencial de ATO em muitos tipos de câncer além do APL, incluindo doenças malignas não leucêmicas, como câncer de cólon metastático e tumor cerebral, glioblastoma multiforme.
O ATO é frequentemente combinado com o ácido trans retinóico (ATRA), um agente retinóide usado no tratamento da leucemia promielocítica aguda. Os compostos retinóides podem ligar receptores nas células para ter ações importantes nos ciclos de vida celular. A combinação de ATRA mais ATO demonstrou ser superior a ATRA mais quimioterapia no tratamento de pacientes de risco padrão com leucemia promielocítica aguda (APL) recentemente diagnosticada.
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Como funciona o ATO?
O mecanismo de ação do ATO não é totalmente compreendido.
Em estudos de laboratório de células de leucemia promielocítica humana, a ATO causou mudanças na aparência das células, bem como quebras no DNA - ambas indicativas de um processo conhecido como apoptose, ou morte celular programada.
A ATO também causa danos à proteína de fusão produzida por essas células promielocíticas, denominadas Pró-Leucemia Mielocítica / Receptor de Ácido Retinóico-alfa (PML / RAR alfa). As proteínas de fusão são proteínas criadas pela união de dois ou mais genes que originalmente codificavam para proteínas separadas.
ATO para APL
ATO é aprovado para uso no tratamento de certos casos de leucemia promielocítica aguda, ou APL, como segue:
- APL de risco intermediário a baixo recentemente diagnosticado, em que o ATO é usado em combinação com o ácido trans-retinóico ou ATRA.
- APL recidivante / refratário, em pessoas cujos tratamentos anteriores incluíram um retinóide e quimioterapia, na presença de certas alterações genéticas nas células cancerosas - a translocação t (15; 17) e / ou a presença de leucemia pró-mielocítica / ácido retinóico gene -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).
A contagem de leucócitos (leucócitos) de uma pessoa na apresentação, ou no momento da avaliação inicial e diagnóstico de APL, é frequentemente usada para criar esses grupos de risco de APL, em que as seguintes categorias são usadas:
- APL de risco baixo ou intermediário = contagem inicial de leucócitos ≤10.000 / microL;
- APL de alto risco = contagem inicial de leucócitos> 10.000 / microL.
A segurança e eficácia de ATO em crianças até 17 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis para crianças menores de 5 anos de idade, e os dados são limitados em crianças mais velhas: em uma análise, sete pacientes menores de 18 anos (intervalo de 5 a 16 anos) foram tratados com ATO na dose recomendada de 0,15 mg / kg / dia, e cinco pacientes obtiveram uma resposta completa.
As taxas de resposta de outros subtipos de LMA ao ATO não foram examinadas. Estudos com ATO estão em andamento e, no futuro, podem haver várias aplicações adicionais para este agente no tratamento do câncer.
ATO + ATRA como terapia de indução
O tratamento do APL difere daquele de outros tipos de AML. A primeira etapa do tratamento, conhecida como indução, visa a remissão e envolve forçar as células anormais do APL, os promielócitos, a se transformarem em células mais normais.
O ácido transretinóico, ou ATRA, é um medicamento não quimioterápico frequentemente usado para indução, pois força os promielócitos malignos a amadurecerem em neutrófilos. É um composto relacionado à vitamina A. ATRA, por si só, no entanto, geralmente não é suficiente para fazer o trabalho de induzir a remissão - isto é, as remissões com ATRA, sozinho, tendem a ter vida curta, durando apenas alguns meses .
Assim, o ATRA é geralmente combinado com outros agentes para induzir a remissão em pessoas com APL. ATRA combinado com quimioterapia à base de antraciclina é o tratamento padrão para o qual existe a experiência clínica mais extensa e a maior quantidade de dados.
Há um pouco de interesse, no entanto, no uso de ATO (quando disponível) com ATRA, no lugar da quimioterapia padrão à base de antraciclina. Inicialmente, isso foi visto como uma opção para pessoas que não toleravam a quimioterapia à base de antraciclina. Dados de ensaios clínicos recentes, no entanto, sugerem que a combinação de ATRA + ATO pode produzir resultados que são tão bons, se não superiores, aos regimes padrão que combinam ATRA com quimioterapia - nos tipos de pacientes certos.
A maioria dos dados ATRA + ATO vem de estudos em que as pessoas tinham APL de baixo risco e APL de risco intermediário; há menos informações disponíveis sobre como o ATRA + ATO pode ser comparado ao ATRA + quimio em pacientes com APL de alto risco.
Terapias de consolidação
Tal como acontece com outros tipos de LMA, os pacientes com LMA passam a receber tratamento adicional, bem depois de seu regime de indução inicial ter sido concluído, e este tratamento posterior é conhecido como terapia de consolidação.
Os regimes de medicamentos específicos usados dependem em parte de quais tratamentos foram administrados como terapia de indução. Seguem exemplos de terapias de consolidação:
- Antraciclina + ATRA por alguns ciclos (diferentes antraciclinas podem ser usadas em diferentes ciclos)
- Antraciclina + citarabina por pelo menos 2 ciclos
- ATO por 2 ciclos por cerca de 75 dias, em seguida, ATRA + antraciclina por 2 ciclos
- ATRA mais ATO para vários ciclos
Terapias de manutenção
Para alguns pacientes com APL, a consolidação pode ser seguida por terapia de manutenção com ATRA por pelo menos um ano. Às vezes, também são administradas baixas doses dos medicamentos quimio-mercaptopurina (6-MP) e metotrexato.
ATO para outros sites de doenças - pesquisa preliminar
Os sucessos com ATO no tratamento de APL têm estimulado o interesse científico nos papéis potenciais da ATO no tratamento de outras doenças malignas.
Em muitos casos, a pesquisa é muito preliminar, às vezes limitada a “tubos de ensaio e estudos com animais”, no entanto, o fato de que ATO está sendo explorado em uma variedade de locais e configurações de doenças diferentes é, por si só, notável.
Segue uma amostra dessas diferentes direções de pesquisa.
Metástases pulmonares de câncer de cólon
A terapia adotiva de células T é um tratamento usado para ajudar o sistema imunológico a combater o câncer e outras doenças. As células T são coletadas do paciente e cultivadas em laboratório para maximizar as chances de uma resposta bem-sucedida do sistema imunológico e, em seguida, colocadas de volta no paciente para combater o câncer.
Em um estudo animal por Wang e colegas publicado emOncotarget, ATO combinado com células T citotóxicas teve um efeito sinérgico e tempo de sobrevivência prolongado em um modelo de metástase pulmonar de câncer de cólon. Wang e os pesquisadores observaram que os sucessos com a terapia adotiva com células T são frequentemente atribuídos à redução das células T regulatórias e que a ATO pode ter efeitos positivos ao esgotar essas células.
Metástases pulmonares de câncer de fígado
Dado o sucesso do ATO no APL, os pesquisadores se perguntaram se o ATO poderia ter um efeito semelhante no câncer de fígado. Foi demonstrado que as infusões de ATO inibem o crescimento do tumor no câncer de fígado, de acordo com um relatório de Lu e colegas.
Além disso, o ATO é relatado como um medicamento eficaz no tratamento de metástases pulmonares de câncer de fígado com dor relacionada ao câncer. Lu e colegas observaram que estudos demonstraram que ATO pode inibir a invasão e metástase de células cancerosas do fígado ao inibir uma proteína chamada RhoC e que RhoC e sua "molécula prima", ezrin, podem estar envolvidos na função antitumoral de ATO .
Portanto, eles objetivaram estudar o mecanismo de inibição das células cancerosas do fígado metastáticas pela ATO. Eles usaram os padrões de expressão da ezrina antes e depois do tratamento com ATO como janela de observação e descobriram que o tratamento com ATO pode diminuir significativamente a expressão da ezrina no câncer de fígado.
Glioblastoma multiforme
O glioblastoma multiforme, ou GBM, é um tumor cerebral agressivo de crescimento rápido. Este é o tipo de câncer que tirou a vida de Ted Kennedy e aquele que o senador John McCain foi diagnosticado em 2017.
Foi relatado que o trióxido de arsênio inibe, mas não regrede o crescimento de uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo GBM em uma dose clinicamente segura (1–2 μM). Yoshimura e colegas observaram que uma baixa concentração (2 μM) de trióxido de arsênio pode induzir a diferenciação de células GBM e também pode aumentar o efeito de outras terapias anticâncer quando usadas em combinação em seu estudo em camundongos, e a esperança é que isso possa representar novas oportunidades para futuras terapias de GBM.
Osteosarcoma
O osteossarcoma é um câncer ósseo comum e as taxas de cura não mudaram muito nos últimos 25 a 30 anos.
Um processo chamado autofagia se refere aos lisossomos de suas células degradando e eliminando agregados de proteínas e organelas danificadas - essencialmente, levando o lixo para fora, para manter o citoplasma da célula limpo.
A modulação da autofagia foi considerada uma estratégia terapêutica potencial para o osteossarcoma, e o estudo anterior indicou que a ATO exibe atividade anticancerígena significativa.
Wu e colegas mostraram recentemente que o ATO aumentou a atividade autofágica em células experimentais de osteossarcoma humano (linha celular MG-63). Curiosamente, o bloqueio da autofagia (usando drogas ou engenharia genética)diminuiua morte celular induzida por ATO, sugerindo que ATO desencadeia a morte celular autofágica em células MG-63.
Wu e colegas concluíram: “Tomados em conjunto, esses dados demonstram que o ATO induz a morte celular do osteossarcoma por meio da indução de autofagia excessiva, que é mediada pela via ROS-TFEB. O presente estudo fornece um novo mecanismo antitumoral de tratamento com ATO no osteossarcoma. ”
Uma palavra de Verywell
Nos últimos trinta anos, o APL passou de uma doença altamente fatal para uma altamente curável. Estratégias de tratamento com ATRA, quimioterapia e, mais recentemente, ATO, são consideradas fundamentais para esses avanços.
Com esses avanços, ainda existe um “território não colonizado”, no entanto. A segurança e eficácia de longo prazo de ATO podem ser consideradas aqui, embora os dados de longo prazo com ATO + ATRA relatados até agora tenham sido favoráveis. Outra área incerta pode ser quais são as terapias de manutenção preferidas na era do ATRA / ATO.
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