A perda de heterozigosidade (LOH) refere-se a um tipo específico de mutação genética durante a qual ocorre a perda de uma cópia normal de um gene ou grupo de genes. Em alguns casos, a perda de heterozigosidade pode contribuir para o desenvolvimento do câncer.
O LOH de genes específicos está associado a tipos específicos de câncer, como câncer colorretal e câncer de pulmão de pequenas células. LOH também é particularmente significativo em indivíduos que herdaram uma predisposição para o câncer.
Andrew Brookes / Getty ImagesO que é heterozigosidade?
Você herda seu material genético (DNA) de seus pais, que contém as informações necessárias para que seu corpo produza as muitas proteínas de que necessita. Seus genes, que são segmentos específicos de DNA, codificam essas informações necessárias. Os pesquisadores estimam que existam aproximadamente 19.000 a 22.000 genes diferentes codificados neste DNA, e quase todas as suas células contêm uma cópia.
Os genes podem ter pequenas variações que contribuem para as diferenças entre os seres humanos. Essas variações genéticas são chamadas de “alelos”. Para a maioria dos genes (com exceção dos cromossomos sexuais), você deve herdar duas cópias: uma de sua mãe e outra de seu pai.
Se uma pessoa tem duas das mesmas variações do mesmo gene, elas são chamadas de homozigotas para esse alelo. Se uma pessoa tem duas variações diferentes desse gene, elas são chamadas de heterozigotas para esse alelo.
Existem muitas condições genéticas diferentes causadas por variações genéticas anormais. Algumas delas ocorrem apenas em pessoas que são homozigotas para o gene anormal (com duas cópias), enquanto outras ocorrem em pessoas que possuem apenas uma cópia do gene anormal (heterozigotas).
O que é perda de heterozigosidade?
No LOH, um gene ou um grupo inteiro de genes vizinhos são perdidos e não estão mais presentes dentro da célula afetada. Isso pode acontecer quando essa parte do DNA é acidentalmente excluída, talvez quando a célula está passando por divisão e replicação normais.
O gene pode ter desaparecido completamente ou parte dele pode ter sido movido para outro local no DNA. Em ambos os casos, a proteína codificada pelo gene não pode ser produzida corretamente. Em vez de ter duas versões diferentes do mesmo gene presentes (heterozigosidade), uma cópia do gene agora se foi. É por isso que é chamadoperdade heterozigosidade.
É fácil confundir LOH com homozigosidade. No entanto, as pessoas que são homozigotas para um gene têm duas cópias muito semelhantes do mesmo gene, enquanto as pessoas com LOH têm apenas uma cópia.
Papel dos cancerígenos
Carcinógenos podem aumentar a probabilidade de ocorrência de LOH e outros tipos de erros genéticos. Carcinógenos são substâncias que podem danificar seu DNA por meios diretos ou indiretos. Algumas fontes comuns de carcinógenos são fumo, amianto e luz ultravioleta do sol. A exposição a esses carcinógenos aumenta a chance de que ocorra LOH.
LOH e câncer
LOH é um evento muito comum no processo de oncogênese, o processo pelo qual uma célula normal se transforma em cancerosa e começa a se replicar de forma anormal. É um dos tipos de mutações genéticas que podem desempenhar um papel no desenvolvimento do câncer.
As células cancerosas geralmente mostram vários tipos de alterações genéticas - LOH em um ou mais genes pode ser uma dessas alterações a ocorrer. LOH pode estar presente em síndromes de câncer hereditárias e em outros tipos de câncer.
Existem pelo menos algumas maneiras diferentes pelas quais o LOH pode ser problemático. Às vezes, depois que ocorre o LOH, a célula não consegue produzir o suficiente da proteína normal do gene restante. Outras vezes, há uma mutação ruim no gene remanescente - ela pode estar presente desde o nascimento ou ocorrer mais tarde. Em qualquer dos casos, não pode ser produzida proteína normal suficiente a partir do gene necessário.
Alguns genes podem ser perdidos para LOH sem causar problemas. No entanto, LOH em tipos específicos de genes é mais preocupante. Esses genes, chamados de genes supressores de tumor, são genes muito importantes para a prevenção do câncer e normalmente atuam na regulação do ciclo celular. Eles garantem que a célula não se replique e se divida desnecessariamente.
Quando os genes supressores de tumor estão ausentes ou não funcionam devido ao LOH, a célula pode começar a se dividir anormalmente e se tornar cancerosa.
Acredita-se que o LOH ocorra em muitos tipos diferentes de câncer. No entanto, os pesquisadores descobriram que o LOH em genes específicos é muito comum em tipos específicos de câncer. Alguns exemplos são:
- o gene APC (frequentemente encontrado no carcinoma colorretal)
- o gene PTEN (frequentemente encontrado no câncer de próstata e glioblastoma)
- o gene RB1 (frequentemente encontrado em retinoblastoma, carcinoma de mama e osteossarcoma)
Acredita-se que mutações como LOH em outros genes supressores de tumor, como o p53, estejam presentes em muitos indivíduos diferentes com muitos tipos diferentes de câncer. Em geral, acredita-se que LOH de um ou outro gene seja relativamente comum em câncer de todos os tipos.
LOH e cânceres hereditários
Embora o LOH seja observado em vários tipos diferentes de câncer, ele pode ser particularmente importante para certos tipos hereditários de câncer.
Se uma pessoa tem um distúrbio hereditário de câncer, vários membros da família podem ter o mesmo tipo de câncer e têm um risco maior de desenvolver câncer em uma idade mais jovem. Isso geralmente ocorre porque uma pessoa herdou um ou mais genes defeituosos de seus pais. Muitas pessoas estão mais familiarizadas com os cânceres hereditários que ocorrem em algumas pessoas com câncer de mama.
Pensa-se, por exemplo, que muitos casos de retinoblastoma surgem de uma doença cancerígena hereditária. A pessoa pode herdar uma cópia ruim de um gene RB1 (um importante gene supressor de tumor), mas também herda uma cópia boa de seu outro pai. Se LOH ocorrer e eliminar a cópia do gene bom, é provável que ela desenvolva retinoblastoma.
Os indivíduos, nesses casos, freqüentemente desenvolvem vários tumores em tenra idade.
LOH e tratamento do câncer
Muitas pessoas não percebem que o termo "câncer" se refere a um grupo grande e diversificado de doenças. Mesmo os cânceres do mesmo órgão podem ter características físicas e genéticas diferentes. Talvez mais importante, diferentes tipos de câncer podem responder de maneira diferente aos tratamentos contra o câncer.
Os pesquisadores estão começando a desenvolver tratamentos específicos que ajudam a tratar cânceres causados por tipos específicos de mutações, como para pessoas com tipos específicos de leucemia mieloide crônica.
À medida que os pesquisadores entendem mais sobre os diferentes subtipos de câncer causados por diferentes mutações, isso levará a um tratamento do câncer mais personalizado e especificamente adaptado. Este campo da medicina em desenvolvimento é denominado medicina de precisão.
Na maioria das vezes, a pesquisa ainda está em suas fases iniciais. Atualmente, geralmente são apenas as pessoas com certos tipos de câncer, como alguns cânceres de pulmão, que se beneficiam com o sequenciamento genético do tumor. No entanto, isso pode se tornar mais comum à medida que as técnicas de sequenciamento se tornam mais simplificadas e mais tratamentos se tornam disponíveis para pessoas com mutações específicas.
Como outro exemplo, pode fazer sentido para pessoas com certos tipos de glioma obter informações sobre as mutações presentes em suas células cancerosas. Algumas evidências sugerem que as pessoas que têm um glioma e um tipo específico de LOH (denominado 1p / 19q) podem responder melhor se receberem radiação além dos tratamentos de quimioterapia padrão.
À medida que mais se aprende sobre os tipos específicos de LOH e outros problemas genéticos presentes no câncer, os pesquisadores provavelmente desenvolverão mais e mais tratamentos direcionados. Como o LOH é uma ocorrência tão comum no câncer, é provável que os tratamentos voltados para instâncias específicas de LOH se tornem mais comuns no futuro. Novas inovações ocorrem neste campo a cada ano.
Uma palavra de Verywell
O LOH e a genética do câncer são tópicos complexos, por isso é normal não entender tudo totalmente no início. Não hesite em perguntar ao seu médico se o sequenciamento da genética do seu câncer faz sentido em sua situação particular. Em alguns casos, pode não ser útil porque não mudaria seu tratamento. No entanto, em algumas situações, pode ser benéfico realizar esses testes.
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