Vitrakvi (Larotrectinibe) para câncer em adultos e crianças

Vitrakvi (larotrectinibe) é uma droga contra o câncer que recebeu aprovação acelerada da Food and Drug Administration (FDA) para uso com tumores sólidos avançados em crianças ou adultos com proteínas de fusão NTRK. Foi descoberto que ele tem uma alta taxa de resposta e benefícios de longa duração para muitos. Ao contrário de muitos medicamentos contra o câncer projetados para uso com tipos específicos de câncer, o Vitrakvi pode funcionar em muitos tipos diferentes.

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Aproximadamente 1% dos tumores sólidos (mas até 60% de alguns tumores em crianças) contêm uma alteração genética conhecida como fusão do gene da quinase receptora neutrófica (NTRK). O larotrectinibe é um inibidor seletivo do receptor quinase da tropomiosina (TRK) que bloqueia a ação das proteínas de fusão NTRK que levam à sinalização descontrolada do TRK e ao crescimento tumoral. Além dos benefícios, os efeitos colaterais costumam ser leves em relação a muitos outros tratamentos contra o câncer.

Usos

Vitrakvi é indicado para adultos e crianças que têm a fusão do gene NTRK sem uma mutação de resistência adquirida conhecida, que têm câncer metastático ou câncer localmente avançado (para o qual a cirurgia seria desfigurante) e para os quais não existem tratamentos alternativos satisfatórios (ou se o câncer progrediu após esses tratamentos).

O diagnóstico da fusão gênica pode ser feito no sequenciamento da próxima geração (veja abaixo). É essa "impressão digital" genética específica que determina quem pode responder à droga, o que torna o Vitrakvi uma terapia direcionada para o câncer.

Tipos de câncer

Enquanto uma média de 1 por cento dos tumores sólidos contém proteínas de fusão NTRK, a incidência do gene de fusão pode ser tão alta quanto 60 por cento ou mais em alguns tipos de tumor raros, como fibrossarcoma infantil e tumores de glândula salivar. Embora um por cento possa parecer um número pequeno, o gene de fusão foi encontrado em uma ampla gama de tipos de tumor, que representam um grande número de pessoas.

Nos estudos que levaram à aprovação, os tipos de câncer que foram tratados (e quantas vezes foram tratados) com larotrectinibe incluíram uma variedade de tumores diferentes.

Como isso é usado?

O Vitrakvi é administrado duas vezes ao dia, em cápsulas ou em solução oral. A dose para adultos é de 100 mg duas vezes ao dia e é continuada até que o tumor progrida ou os efeitos colaterais limitem o tratamento.

Estudos de pesquisa

O Vitrakvi foi aprovado como resultado de três ensaios clínicos em adultos e crianças que demonstraram eficácia marcante.

Um estudo publicado emO novo jornal inglês de medicinaolhou para 55 adultos e crianças com idades entre 4 meses e 76 anos. Neste estudo, a taxa de resposta foi de 75 por cento (por uma revisão radiológica independente) e 80 por cento de acordo com o investigador de resposta. Ainda não se sabe por quanto tempo a resposta continuará, pois a duração mediana da resposta (a quantidade de tempo após o qual 50% dos cânceres teriam progredido e 50% ainda estariam controlados) não foi alcançada em 8,3 meses de acompanhamento.

O grau de resposta variou, com 13 por cento de respostas completas, 62 por cento de respostas parciais e 9 por cento com doença estável. Mais da metade das pessoas permaneceu sem progressão após um ano.

Quando o medicamento foi iniciado pela primeira vez, o tempo médio antes de uma resposta ser evidente foi de 1,8 meses.

Embora respostas como essas possam não parecer importantes para alguns, é importante observar como isso difere dos tratamentos tradicionais, como a quimioterapia. Com a quimioterapia, a maioria das pessoas levaria cerca de 6 meses para progredir com casos de câncer avançado.

Estudo Pediátrico

Outro estudo publicado emLancet Oncologyanalisou a eficácia do larotrectinibe em bebês, crianças e adolescentes com idade entre 1 mês e 21 anos, e encontrou uma taxa de resposta de 90 por cento nas crianças que tinham tumores com o gene de fusão.

Isso foi notável, uma vez que todas essas crianças tinham tumor sólido metastático ou localmente avançado ou tumores cerebrais / da medula espinhal que haviam progredido, recidivado ou não responderam às terapias atualmente disponíveis.

As crianças tratadas, mas sem o gene de fusão, não apresentaram resposta objetiva.

Enquanto a maioria das pessoas estudadas tinha tumores metastáticos, duas das crianças tinham fibrossarcoma infantil não metastático, mas localmente avançado, no qual a terapia convencional resultaria na perda de um membro. Os tumores nessas crianças diminuíram o suficiente para que pudessem fazer uma cirurgia de preservação do membro com intenção curativa e permaneceram livres do câncer após 6 meses de acompanhamento.

Existem vários ensaios clínicos apoiados pelo Instituto Nacional do Câncer em andamento, estudando a droga e seus efeitos em diferentes tipos e estágios de câncer.

Como os genes se transformam

As terapias direcionadas são medicamentos que têm como alvo vias ou receptores específicos que o câncer usa para crescer. Essas terapias diferem das drogas quimioterápicas (drogas projetadas para eliminar quaisquer células que se dividam rapidamente) por terem como alvo específico o câncer. Por esse motivo, as terapias direcionadas costumam ter menos efeitos colaterais do que a quimioterapia.

Genes

Nosso DNA é feito de cromossomos, e nesses cromossomos estão milhares de genes. Os genes podem ser considerados um "código" usado para criar tudo, desde a cor dos olhos até as proteínas envolvidas no crescimento das células.

Mutações

Em mutações, diferentes "letras" podem ser inseridas, excluídas ou reorganizadas para que este código soletre uma mensagem incorreta para a produção de uma proteína. Nos genes de fusão, parte de um gene é fundida com outro gene. Existem dois tipos dessas alterações genéticas associadas ao câncer, incluindo:

• mutações herdadas ou da linha germinativa, que são genes anormais com os quais uma pessoa nasce. Alguns deles podem predispor alguém ao desenvolvimento de câncer. (Um exemplo são as mutações do gene BRCA associadas ao câncer de mama.)
• mutações adquiridas ou somáticas, que são alterações que ocorrem após o nascimento em reação a carcinógenos ambientais, ou simplesmente devido aos processos metabólicos normais das células. Quando mudanças genéticas ocorrem nos genes que codificam para proteínas que controlam o crescimento das células cancerosas (mutações condutoras), um câncer pode se desenvolver.

Genes do Câncer

Mutações em dois tipos de genes podem levar ao desenvolvimento de câncer (e frequentemente, alterações genéticas em ambos estão presentes).

Dois tipos de genes que levam ao câncer

1. Genes Supressores de Tumor
2. Oncogenes

Os genes supressores de tumor codificam proteínas que reparam o DNA danificado nas células ou eliminam a célula se ela não puder ser reparada. Quando não reparadas, essas células podem se tornar células cancerosas. Os genes supressores de tumor são frequentemente autossômicos recessivos, o que significa que ambas as cópias devem sofrer mutação ou ser alteradas para que ocorra o risco de câncer. Os genes BRCA são exemplos de genes supressores de tumor.

Oncogenes são freqüentemente autossômicos dominantes e estão envolvidos no crescimento e divisão das células. Quando esses genes são anormais, eles podem ser visualizados como proteínas de controle para empurrar o acelerador de um carro (mantendo uma célula em divisão) sem nunca parar.

Modo de ação

Enquanto muitas terapias direcionadas visam mutações específicas em células cancerosas (que subsequentemente codificam para proteínas anormais), Vitrakvi tem como alvo proteínas que surgem de uma fusão gênica do receptor tirosina quinase neurotrófico (NTRK).

Receptor de tropomiosina quinases (TRK) são um grupo de proteínas de sinalização que estão envolvidas no crescimento das células. Quando os genes que fazem essas proteínas são anormalmente fundidos a outro gene, o gene pode ser "ativado", resultando em sinais que fazem o câncer crescer.

O larotrectinibe pode inibir esses sinais anormais para que o câncer não cresça mais. No momento, o larotrectinibe é o único inibidor seletivo de TRK sendo estudado.

Medicina de precisão

Medicamentos como o Vitrakvi (larotrectinibe) são um componente importante do que é chamado de medicina de precisão. A medicina de precisão é uma abordagem que analisa informações específicas sobre o tumor de uma pessoa (como as alterações genéticas discutidas acima) para diagnosticar e tratar o câncer. Isso contrasta com a abordagem de "tamanho único" para o tratamento de câncer com base apenas no tipo de célula.

O número de pessoas com câncer que podem se beneficiar da medicina de precisão varia de acordo com o tipo de tumor, mas estima-se que todas as terapias de medicina de precisão combinadas (incluindo o larotrectinibe) podem funcionar atualmente em até 40% a 50% das pessoas em geral.

As opções de tratamento da medicina de precisão geralmente são avaliadas com base no tipo de tumor, mas agora isso está mudando. Keytruda (pembrolizumabe) foi o primeiro tratamento de medicina de precisão usado em todos os tipos de câncer, e agora o larotrectinibe é o segundo.

Perfil Molecular

Para saber se alguém com câncer pode se beneficiar da medicina de precisão, é importante estar ciente não apenas do tipo ou subtipo de câncer, mas também das alterações moleculares e genéticas subjacentes que estão presentes. Por exemplo, o teste molecular (perfil de gene) de câncer de pulmão agora é recomendado para a maioria das pessoas que são diagnosticadas com a doença (qualquer pessoa que tenha câncer de pulmão de células não pequenas).

Sequenciamento de próxima geração

Embora os testes para mutações de genes específicos possam ser feitos para cânceres específicos, a detecção de alterações genéticas em tumores como o gene de fusão NTRK requer o sequenciamento de próxima geração. Este teste é muito mais abrangente e procura por mutações, amplificação de genes e fusões (como fusões TRK) que podem ser almejadas por medicamentos atuais.

O gene de fusão NTRK foi encontrado na década de 1980, mas foi somente após a disponibilidade do sequenciamento de próxima geração que os cientistas puderam testar a presença desse gene em diferentes tipos de câncer.

Mudanças como o gene de fusão NTRK são referidas como "agnósticas de tumor", o que significa que podem ser encontradas em muitos tipos diferentes de câncer.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais do tratamento do câncer são bem conhecidos por muitos, especialmente aqueles relacionados à quimioterapia. Felizmente, os efeitos colaterais relacionados ao larotrectinibe foram relativamente poucos e leves. Os efeitos colaterais são classificados em uma escala de 1 a 5, sendo 5 o pior. Nos estudos, 93 por cento dos pacientes tiveram efeitos colaterais classificados como grau 1 ou 2, 5 por cento tiveram sintomas de grau 3 e nenhum efeito de grau 4 ou 5 foi observado.

Mais importante ainda é que nem uma única pessoa precisou interromper os medicamentos devido aos efeitos colaterais, e apenas 13 por cento precisou de uma redução na dose por esse motivo. Mesmo quando a dose foi reduzida para essas pessoas, no entanto, a droga não foi menos eficaz.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem:

• Anemia (17 a 22 por cento)
• Testes de função hepática aumentados (22 a 44 por cento)
• Ganho de peso (4 por cento)
• Contagem de leucócitos reduzida (21 por cento)

Em alguns pacientes, náuseas extremas e diminuição da fração de ejeção foram considerados efeitos colaterais adicionais experimentados durante os 28 dias após o ensaio.

Resistência Adquirida

A resistência é a razão pela qual a maioria dos cânceres progride durante tratamentos como a terapia direcionada, e 11 por cento das pessoas estudadas desenvolveram resistência que leva à progressão da doença.

Pensa-se que a resistência é mais frequentemente devida a mutações adquiridas que alteram a NTRK e, esperançosamente (como vimos com várias outras terapias direcionadas), drogas de segunda e terceira geração nesta categoria serão desenvolvidas para aqueles que enfrentam resistência.

Custo

O custo do larotrectinibe, como os medicamentos contra o câncer aprovados mais recentemente, é substancial. É difícil definir o preço desta droga, especialmente porque nenhuma outra droga contemporânea como esta está disponível.

É importante verificar com seu provedor de serviços de saúde quais tratamentos são cobertos pelo seu seguro.

Uma palavra de Verywell

Vitrakvi (larotrectinibe) é o único que pode funcionar para muitos tipos diferentes de câncer para atender às necessidades de uma população diversificada de pessoas. Ele também parece fornecer eficácia nunca vista anteriormente para alguns tipos de tumor raros, como o fibrossarcoma infantil.

A medicina de precisão permite que os médicos tratem o câncer com base nas diferenças moleculares dos tumores, não apenas nas células vistas ao microscópio. Finalmente, para aqueles que estão frustrados com o tempo que leva para a pesquisa e o desenvolvimento de novos medicamentos contra o câncer, o larotrectinibe é um protótipo de medicamento que alcançou rapidamente aqueles que podem se beneficiar por meio de designação inovadora e aprovação acelerada.