Imunoterapia para câncer de próstata

Nossos sistemas imunológicos são verdadeiras maravilhas - eles mantêm nossas abundantes bactérias intestinais sob controle; eles lutam contra uma enxurrada de vírus invasores e erradicam com sucesso a maioria dos cânceres no início, muito antes de se tornarem um problema. Descobertas importantes no campo da imunoterapia nos últimos 20 anos levaram a novos desenvolvimentos significativos em terapias que melhoram ainda mais a função do sistema imunológico.

Evolução da imunoterapia

Antes de revisar as opções de imunoterapia para o câncer de próstata, observe que tem havido muitos começos falsos e declarações prematuras de vitória ao longo do caminho para a imunoterapia eficaz. Por exemplo, o FDA aprovou a interleucina 2 para melanoma há 20 anos. Apesar de uma taxa de resposta de apenas 10% e efeitos tóxicos graves, a interleucina 2 deu um vislumbre de esperança em uma época em que o melanoma metastático era totalmente desesperador e intratável. A droga era um pequeno mas promissor encorajamento de uma terapia futura mais eficaz.

Agora ouvimos falar de reviravoltas dramáticas no campo do tratamento do melanoma. Por exemplo, recentemente a mídia nos disse para nos prepararmos para o fim do presidente Jimmy Carter - seu melanoma se espalhou para o cérebro. Então, um aparente milagre - uma nova droga de imunoterapia - o livrou do câncer. A imunoterapia moderna pode transformar casos desesperadores em remissões.

Como aconteceu o progresso radical? Houve um tremendo aprofundamento em nossa compreensão do funcionamento interno do sistema imunológico. Em termos simples, agora sabemos que o sistema imunológico consiste em três componentes principais:

• As células reguladoras, chamadas TRegs, evitam que a atividade excessiva do sistema imunológico fique fora de controle.
• As células T assassinas atacam as células cancerosas e as matam.
• As células dendríticas funcionam como células detectoras, descobrindo e localizando o câncer e, em seguida, direcionando o sistema imunológico para que ele saiba quais células destruir. As células dendríticas, depois de detectar o câncer, guiam as células assassinas para “se alojar” e atacar o câncer.

Provenge para câncer de próstata

O câncer de próstata foi um participante relativamente precoce do partido imune quando o Provenge foi aprovado pelo FDA em 2010. A aprovação do FDA foi baseada nos resultados de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que indicou que havia um risco relativo redução do risco de morte de 22% em pacientes recebendo Provenge associada a uma melhora de 4 meses na sobrevida média em comparação com o grupo de placebo.

Provenge funciona através de um método inovador que aumenta a atividade das células dendríticas. Conforme observado anteriormente, as células dendríticas são os "cães de caça" do sistema imunológico, capazes de farejar e localizar células cancerosas. O processo Provenge depende da extração de sangue com leucaferese para remover as células dendríticas. Essas células são então processadas em laboratório, permitindo-lhes reconhecer a fosfatase ácida prostática (PAP) - uma característica molecular comum localizada na superfície das células cancerosas da próstata. Uma vez ativadas, as células dendríticas são infundidas de volta no sangue do paciente, onde estimulam as células T assassinas para melhor identificar e atacar as células cancerosas, uma vez que foram habilitadas a identificar o recurso de superfície PAP e usá-lo como um alvo.

Provenge pode ser considerado a última palavra em terapia personalizada do câncer, porque as células dendríticas são filtradas do sangue de cada paciente, aprimoradas em laboratório para atacar as células do câncer de próstata e, em seguida, reinfundidas no mesmo paciente. Por mais empolgante que essa tecnologia pareça, pode ser surpreendente saber que médicos e pacientes apenas lentamente aceitaram a ideia de usar o Provenge. Essa atitude letárgica em relação à adoção do Provenge foi inesperada quando o Provenge foi lançado pela primeira vez no mercado, devido à popularidade de muitas terapias alternativas que aumentam o sistema imunológico, como Graviola, cogumelos shiitake, pau de arco e chá Essiac. Por que deveria haver alguma hesitação em usar um tipo de terapia imunológica aprovado pelo FDA?

Crítica

Os críticos apontaram que o Provenge é caro e que o destinatário médio vive apenas três ou quatro meses a mais. No entanto, no mundo real da terapia do câncer (não no mundo dos ensaios clínicos), essa é uma suposição incorreta. Os homens que participam de estudos clínicos não são representativos de pacientes com câncer de próstata típicos que recebem terapias aprovadas pela FDA. Geralmente, os homens submetidos a ensaios clínicos apresentam doenças muito mais avançadas. Isso ocorre porque os pacientes demoram a entrar em um ensaio clínico até que os tratamentos padrão falhem.

Portanto, a sobrevida dos homens em um ensaio clínico tende a ser relativamente curta, independentemente do tipo de tratamento administrado. No entanto, qualquer medicamento comprovado para prolongar a sobrevivência nessas circunstâncias desfavoráveis ​​deve ter consequências. É por isso que os medicamentos que mostram um prolongamento da sobrevida recebem a aprovação do FDA. A questão é que a medicação apresentará melhores resultados quando usada no tratamento de homens mais cedo.

Tratamento em diferentes estágios

A premissa de que o Provenge tem um impacto maior quando é usado para tratar o câncer de próstata em um estágio anterior foi investigada por meio de uma reanálise dos dados originais que levou à aprovação inicial do Provenge pelo FDA. A nova análise mostrou que os homens com a doença em estágio inicial tinham, de fato, um grau muito maior de prolongamento da sobrevida. Na verdade, a quantidade de prolongamento da sobrevivência tornou-se progressivamente maior quando o Provenge foi iniciado mais cedo.

Nesta reanálise, quatro grupos de homens, categorizados pelos seus diferentes níveis de PSA no início do tratamento com Provenge, foram avaliados: homens com níveis de PSA abaixo de 22, homens com PSA entre 22 e 50, homens com PSA entre 50 e 134 e homens com PSA maior que 134.

A tabela abaixo resume a sobrevivência dos homens tratados com Provenge, em comparação com os homens tratados com placebo, subdividida pelo nível de PSA no início do Provenge. A diferença de sobrevida líquida (em meses) entre o Provenge e o placebo é listada por último.

Nível PSA

≤22

22–50

50–134

>134

Número de Pacientes

128

128

128

128

Provenge

41.3

27.1

20.4

18.4

Placebo

28.3

20.1

15.0

15.6

Diferença de sobrevivência

13.0

7.1

5.4

2.8

Como a tabela ilustra, existia uma vantagem de sobrevivência para todos os grupos tratados com Provenge em comparação com os homens tratados com placebo. No entanto, a quantidade de melhora na sobrevida foi maior em homens que iniciaram o Provenge quando o PSA era menor. Os homens que iniciaram o Provenge quando seu PSA tinha menos de 22 anos viveram 13 meses mais do que os homens em um estágio semelhante que foram tratados com placebo. Homens em estágios muito avançados, com níveis de PSA acima de 134, viveram apenas alguns meses a mais do que os homens que receberam um placebo.

Inscrição

Os opositores questionam a eficácia do Provenge por outro motivo. A maioria dos tipos de terapia eficaz da próstata, como a terapia hormonal e a quimioterapia, induzem um declínio nos níveis de PSA. Mas com Provenge, geralmente não é o caso. As pessoas se perguntam, portanto, como o Provenge pode prolongar a sobrevivência?

Eles se esquecem de que a eficácia das terapias padrão para o câncer de próstata, como a quimioterapia e o bloqueio hormonal, só é sustentada pela aplicação contínua. Assim que o tratamento é interrompido, os efeitos anticâncer cessam e o câncer volta a crescer.

O sistema imunológico, por outro lado, uma vez ativado, tem um efeito contínuo e persistente. Portanto, mesmo que o Provenge cause apenas um retardo mínimo na progressão da doença, uma vez que o efeito é contínuo, há um efeito cumulativo ao longo do resto da vida do paciente. E quanto mais tempo um homem vive, maior é a magnitude do benefício.

Rastreamento de metástases cancerosas

Com base nos dados apresentados na tabela acima, conclui-se logicamente que o Provenge deve ser iniciado imediatamente em qualquer homem que tenha sido diagnosticado com cancro da próstata clinicamente significativo.Infelizmente, as seguradoras só cobrem o tratamento com Provenge depois que os homens desenvolverem resistência aos hormônios (Lupron) e metástases de câncer. Como na maioria dos casos a resistência hormonal ocorre antes das metástases, os homens com câncer de próstata recidivante que controlam seu PSA com Lupron devem estar atentos a qualquer aumento no PSA. A resistência hormonal é definida como um aumento no PSA durante o tratamento com Lupron ou qualquer medicamento semelhante ao Lupron.

À primeira indicação de que o PSA está começando a aumentar, os homens devem iniciar uma busca vigorosa por metástases. Atualmente, os exames de PET são a melhor maneira de encontrar metástases enquanto o PSA ainda está em uma faixa relativamente baixa, digamos abaixo de dois anos. Há uma variedade de tipos diferentes de PETs a serem considerados: varreduras ósseas F18, Axumin, acetato C11, colina C11 ou PSMA Gálio68. Se estes exames não conseguirem detectar a doença metastática inicialmente, devem ser repetidos pelo menos a cada seis meses até que a doença metastática seja localizada, após o que o Provenge deve ser iniciado imediatamente.

Outro tipo de imunoterapia

Nos últimos 30 anos, muitas tentativas de controlar o sistema imunológico falharam. Estamos começando a aprender que essas falhas são devido ao excesso de atividade do componente regulador do sistema imunológico. Sempre que o corpo gera qualquer nova atividade imunológica, a própria atividade estimula a autorregulação para reprimir a crescente resposta imunológica. Isso evita o desenvolvimento de doenças imunológicas destrutivas, como lúpus, artrite reumatóide ou esclerose múltipla.

Agora, os pesquisadores descobriram que as células cancerosas exploram esse componente regulador do sistema imunológico, fabricando hormônios imunossupressores. Esses hormônios embalam o sistema imunológico para dormir, permitindo assim que as células cancerosas se proliferem, mantendo as células T assassinas afastadas. As células regulatórias, as células Treg, são em certo sentido "sequestradas" e usadas como um escudo para diminuir a atividade anticâncer de nosso sistema imunológico. Essa incapacidade do sistema imunológico de atacar o câncer não se deve à fraqueza imunológica; em vez disso, é a supressão imunológica do aumento da atividade regulatória instigada pelas células cancerosas. Com esse novo entendimento, agentes farmacêuticos específicos foram projetados para compensar esse problema.

Yervoy é um desses medicamentos, aprovado pela FDA para o tratamento do melanoma. Yervoy funciona bloqueando o CTLA-4, um "interruptor" regulador na superfície das células T-efetoras e Treg. Quando esta chave está “ligada”, a atividade regulatória é aumentada e o sistema imunológico é suprimido. Quando Yervoy desliga o CTLA-4, as células T-efetoras se tornam ativas, a ação inibitória das células Treg é suprimida e o efeito líquido é o aumento da atividade do sistema imunológico.

A pesquisa inicial avaliando Yervoy em homens com câncer de próstata mostra-se promissora, especialmente quando combinada com radiação (veja abaixo). No entanto, estudos mais recentes sugerem que outro medicamento bloqueador regulatório chamado Keytruda pode funcionar melhor.

A Keytruda bloqueia outra chave regulatória chamada PD-1. Estudos preliminares em pacientes que vivem com câncer de próstata sugerem que Keytruda pode induzir um maior efeito anticâncer do que Yervoy, e causar menos efeitos colaterais. Se esses achados preliminares com Keytruda forem confirmados, a terapia combinada com Keytruda mais Provenge pode ser uma boa maneira de aumentar ainda mais a atividade anticâncer do sistema imunológico.

O Efeito Abscopal

A radiação, dirigida a um tumor metastático detectado por uma varredura, é outra forma potencial de estimular o sistema imunológico por meio de um processo chamado efeito abscopal. Quando um feixe de radiação danifica as células tumorais, as células do nosso sistema imunológico se aproximam do tumor que está morrendo e removem os restos celulares. O efeito abscopal consiste, portanto, em células imunes identificando primeiro as moléculas específicas do tumor nas células tumorais que estão morrendo e, em seguida, caçando as células cancerosas em outras partes do corpo usando essas mesmas moléculas específicas do tumor como alvos.

Existem vários aspectos atraentes para a terapia imunológica induzida por radiação:

1. Quando administrado seletivamente e habilmente, essencialmente não há efeitos colaterais.
2. O tratamento é coberto por todas as modalidades de seguro.
3. A radiação geralmente é poderosa o suficiente para eliminar o tumor que está sendo visado.
4. É fácil combinar radiação localizada com Provenge, Keytruda ou ambos.

Uma palavra de Verywell

Nossa compreensão da terapia imunológica para o câncer de próstata está progredindo rapidamente, mas ainda está em sua infância. Mesmo assim, é emocionante perceber que já temos várias ferramentas eficazes à nossa disposição. O desafio daqui para frente é aprender como essas novas ferramentas podem ser usadas de forma otimizada, sozinhas ou em combinação umas com as outras. Mantenha uma conversa aberta com seu médico sobre as opções de imunoterapia para determinar se elas são adequadas para você.