Quão perto estamos de uma cura funcional para o HIV?

Uma cura funcional é uma hipótese baseada em evidências pela qual o HIV pode ser controlado sem o uso de medicamentos anti-retrovirais. Ao contrário de uma vacina esterilizante que eliminaria totalmente o HIV do corpo, uma cura funcional atende mais às linhas de uma remissão permanente em que o vírus é incapaz de causar doenças, mesmo que permaneçam vestígios do vírus.

Tem havido muito entusiasmo e quase tanta controvérsia em torno da perspectiva de uma cura funcional. Françoise Barré-Sinoussi, laureada com o Prêmio Nobel e co-descobridora do HIV, afirmou em 2014 que estava “pessoalmente convencida de que podemos alcançar a remissão permanente - uma cura funcional”.

Outros, como Bruce Walker, notável pesquisador de HIV e diretor do Ragon Institute da Universidade de Harvard, permanecem cautelosos, sugerindo que uma cura funcional como prevista atualmente é "improvável" e que vastas lacunas em nosso entendimento sobre o HIV precisam ser preenchidas antes de um verdadeiro solução escalável pode ser encontrada.

Como uma cura funcional pode funcionar

Um dos maiores desafios enfrentados pelos pesquisadores é que o HIV não apenas circula no sangue e rapidamente se incorpora às células e tecidos por todo o corpo (chamados de reservatórios latentes), onde é protegido da detecção pelo sistema imunológico e pode persistir até mesmo no rosto de supressão viral completa.

Uma vez que o vírus não está se replicando ativamente, mas é transportado passivamente conforme a célula hospedeira se replica, ele não é afetado por drogas antirretrovirais (uma vez que os antirretrovirais atuam interrompendo um estágio do ciclo de vida do vírus - não o da célula hospedeira).

Para que uma cura funcional seja alcançada, não uma, mas várias barreiras devem ser superadas para colocar o vírus em remissão. Nos últimos anos, os cientistas apelidaram essa estratégia de "chutar e matar" (ou "chocar e matar"), para a qual dois objetivos principais precisam ser alcançados.

Latência Viral Reversa

O primeiro objetivo da estratégia é liberar a forma "proviral" latente do HIV dos reservatórios ocultos, revelando o vírus. Até o momento, os cientistas tiveram algum sucesso com isso usando uma variedade de drogas que têm propriedades de reversão de latência. Estes incluem inibidores de histona desacetilase (HDAC) comumente usados ​​como estabilizadores de humor ou para tratar epilepsia e cânceres como linfoma de células T.

Embora muitos desses medicamentos tenham se mostrado promissores, os resultados até agora foram insuficientes, sem evidências de que sozinhos podem limpar totalmente os reservatórios virais.

Entre os desafios, os cientistas ainda não têm certeza de quão extensos são os reservatórios latentes e por que certas células e tecidos são mais afetados do que outros.

Além disso, há evidências de que os vírus latentes podem mudar quanto mais tempo uma pessoa tem HIV, criando uma grande diversidade de variantes do HIV. Isso sugere para alguns que os reservatórios latentes se tornam menos autocontidos com o tempo, facilitando a infecção cruzada entre o sangue e os reservatórios latentes.

Todas essas coisas apresentam desafios na reversão da latência viral. O aumento das doses de drogas reversoras da latência pode ajudar, mas, como acontece com todas as drogas, isso representa um risco de toxicidade. A pesquisa está em andamento.

Eliminação ou controle viral

Se e quando os cientistas forem capazes de limpar os reservatórios virais, o próximo passo seria limpar os vírus antes que eles possam restabelecer os reservatórios (uma cura esterilizante) ou controlar os vírus de forma que o HIV latente e o HIV circulante fiquem abaixo dos níveis possíveis causar lesão imunológica (uma cura funcional).

A terapia antirretroviral por si só dificilmente ajudará, visto que não pode impedir o restabelecimento dos reservatórios. Para esse fim, a maioria dos cientistas concorda que vários agentes serão necessários.

Entre algumas das abordagens atualmente sob investigação:

• Anticorpos amplamente neutralizantes: também conhecidos como BnAbs, são proteínas imunológicas capazes de matar a maioria das variantes do HIV. Esses anticorpos foram identificados em um subconjunto de pessoas, chamado de controladores de elite, nas quais o HIV não progride após a infecção. Para alguns, os BnAbs oferecem a melhor promessa de uma cura funcional, uma vez que os modelos de vacinas atuais não são nem de longe capazes de neutralizar a multidão de variantes do HIV que circulam em todo o mundo.
• Vacinas: Embora as vacinas por si só não sejam capazes de curar o HIV, algumas sob investigação podem fornecer imunidade sustentada ao vírus - uma que pode não ser esterilizante, mas o suficiente para atingir a infecção assintomática (livre de sintomas). Várias vacinas experimentais de células T usadas com o inibidor de HDAC romidepsina se mostraram promissoras, embora ainda não a um ponto em que a promessa de remissão possa ser alcançada.
• Inibidores de Nef: quando o HIV infecta uma célula, ele utiliza uma proteína chamada fator negativo (Nef) para substituir uma proteína na superfície da célula que "informa" o sistema imunológico quando ele é infectado. Ao fazer isso, o HIV é capaz de infectar e se espalhar com mais eficiência. Os cientistas descobriram agora que certos agentes, como uma classe de antibióticos conhecida como pleicomacrolida, podem desativar o Nef e ajudar o corpo a controlar melhor o HIV por conta própria.

Abordagens novas como essas serão necessárias antes que uma cura funcional verdadeira possa ser encontrada.

Evidência em apoio a uma cura funcional

Embora a pesquisa sobre uma cura funcional esteja em discussão há alguns anos, houve dois eventos que forneceram a prova de conceito básica.

O primeiro foi Timothy Brown (conhecido como o "Paciente de Berlim"), que foi o primeiro de apenas um pequeno punhado de pessoas "curadas" do HIV.Um americano soropositivo que mora em Berlim, Brown recebeu um transplante experimental de medula óssea em 2009 para tratar a leucemia mielóide aguda. Os médicos selecionaram um doador de células-tronco com duas cópias de uma mutação genética chamada CCR5-delta-32, conhecida por resistir ao HIV em uma rara população de controladores de elite.

A cura resultante forneceu evidências de que o HIV poderia, de fato, ser totalmente erradicado do corpo. Mesmo assim, o procedimento era muito caro e perigoso para ser considerado uma opção viável.

Um ano depois, em 2010, os cientistas foram capazes de isolar dois BnAbs chamados VRC01 e VRC02 de vários controladores de elite que foram capazes de neutralizar mais de 90% das variantes do HIV em estudos de laboratório.

As descobertas ofereceram aos cientistas esperança de que a mesma defesa de anticorpos que ocorre naturalmente em controladores de elite - que respondem por uma em cada 500 pessoas com HIV - possa um dia ser replicada em controladores de não elite.

As percepções desses e de casos semelhantes forneceram aos cientistas o modelo no qual a pesquisa da cura funcional é amplamente baseada.

Uma palavra de Verywell

Por mais promissora que a pesquisa possa parecer, eles levantam tantas perguntas quanto respostas. Mesmo enquanto os cientistas continuam a desvendar os mistérios que cercam o HIV, nenhum dos avanços, mesmo vagamente, sugere que estamos perto de uma cura para o HIV, ou que as regras que regem a prevenção e o tratamento do HIV mudaram.

Na verdade, o imperativo de permanecer vigilante - e buscar testes e tratamento quando necessário - continua tão importante hoje como sempre foi.