Bifosfonatos para câncer de mama em estágio inicial

Os bisfosfonatos, uma classe de medicamentos conhecidos por prevenir e tratar a osteoporose, também são usados ​​no tratamento do câncer. Geralmente, eles são usados ​​para dor óssea relacionada ao câncer e hipercalcemia. Especificamente no câncer de mama, os bifosfonatos são usados ​​principalmente para reduzir o risco de fratura e osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Mas a pesquisa sugere que essas drogas podem oferecer o benefício adicional de prevenir a recorrência do câncer de mama metastático nos ossos.

Há até evidências de que os bifosfonatos podem melhorar o tempo de sobrevivência em mulheres na pré e pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial. No entanto, nem todas as mulheres se beneficiarão com o tratamento.

Dos agentes bifosfonatos disponíveis, apenas dois são usados ​​especificamente para proteger os ossos em mulheres com câncer de mama:

• Bonefos (ácido clodrônico), tomado por via oral
• Zometa (ácido zoledrônico), administrado por injeção

Apenas o Zometa foi aprovado para uso pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. O Bonefos está licenciado no Canadá e na Europa, mas sua aprovação pelo FDA continua pendente.

Apesar das diferenças na disponibilidade, Bonefos e Zometa são aprovados para uso em câncer de mama em uma diretriz conjunta emitida pela Sociedade Americana de Oncologistas Clínicos (ASCO) e Cancer Care Ontario (CCO).

Como eles trabalham

Como uma classe de medicamentos, os bifosfonatos são capazes de retardar ou prevenir a osteoporose ao desencadear a morte celular nos osteoclastos. Estas são células de ocorrência natural responsáveis ​​por quebrar o osso para que os osteoblastos possam reconstruí-las. Ao reduzir o número de osteoclastos, o bifosfonato pode diminuir significativamente a perda óssea em mulheres pós-menopáusicas com tendência à osteoporose.

No contexto do câncer de mama, Bonefos e Zometa são usados ​​em terapia adjuvante para mulheres com câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (um tipo de câncer de mama cujo crescimento é influenciado pelo estrogênio). As terapias adjuvantes são usadas para prevenir a recorrência do câncer.

Mulheres pós-menopáusicas

Bonefos e Zometa são importantes para mulheres na pós-menopausa com câncer de mama, cujo risco de osteoporose é alto. Além do risco de osteoporose associado à idade, que aumenta em mulheres após os 50 anos, a quimioterapia e a radioterapia podem acelerar a perda óssea. Mesmo os inibidores da aromatase usados ​​na terapia adjuvante podem contribuir para essa perda.

Além de seus efeitos de proteção óssea, Bonefos e Zometa parecem ter propriedades antitumorais. Embora o mecanismo de ação exato seja desconhecido, estudos em tubos de ensaio mostraram que os bifosfonatos impedem a adesão das células cancerosas às células normais e podem induzir a morte celular em certos tipos de câncer de mama.

A maioria das evidências que apóiam seu uso é baseada em ensaios clínicos em humanos. Entre eles:

• Um estudo de 2011 publicado emCâncer de mamarelataram que Zometa usado em terapia adjuvante, com tamoxifeno ou Arimidex (anastrozol), aumentou o tempo de sobrevida em cerca de 20 a 30 por cento em comparação com tamoxifeno ou Arimidex sozinho.
• Um estudo de 2018 noJournal of Clinical Oncologyconcluiu que Bonefos e Zometa melhoraram os tempos de sobrevivência em 30 por cento. Além disso, a mudança de um medicamento para o seguinte parecia ser eficaz se a metástase óssea progredisse repentinamente.
• Uma revisão de 2015 dos estudos noLancetarelataram que Bonefos e Zometa reduziram o risco de recorrência de metástases ósseas em 28 por cento e a mortalidade por câncer de mama em 18 por cento.

Em todos os estudos listados, os benefícios foram restritos a mulheres na pós-menopausa. NoLancetaestudo especialmente, os benefícios para mulheres na pré-menopausa foram considerados "de significância apenas limítrofe."

Mulheres na pré-menopausa

Isso não significa que o Bonefos e o Zometa não trazem benefícios para as mulheres na pré-menopausa. Embora os estudos sejam conflitantes, alguns sugeriram que o uso prolongado de bifosfonatos pode ser benéfico para mulheres com câncer de mama, independentemente do estado menstrual. Isso sugere que a duração do tratamento pode desempenhar um papel tão importante quanto o próprio medicamento.

Destes, um estudo de 2018 da Universidade de Washington concluiu que o uso a longo prazo de bifosfonatos (média de 11,8 anos) reduziu o risco de recorrência de metástase óssea e recorrência de câncer de mama em cerca de 35 por cento em mulheres na pré e pós-menopausa. No mínimo, as mulheres na pré-menopausa se saíram um pouco melhor (embora o número de mulheres na pré-menopausa no estudo fosse relativamente pequeno).

Além disso, o uso prolongado de bifosfonatos reduziu o risco de mortes por câncer de mama em cerca de 60 por cento.

Tal como acontece com outros estudos que investigam o uso de bifosfonatos no câncer de mama, os benefícios parecem limitados a neoplasias em estágio inicial (estágios 0 a 3a). Mulheres com câncer avançado geralmente não se saem bem.

Quem pode tomá-los

Em junho de 2017, a ASCO e a CCO recomendaram conjuntamente que o Bonefos e o Zometa fossem considerados para uso na terapia adjuvante em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama. (Nos Estados Unidos, a recomendação é limitada pelo fato de que apenas Zometa é atualmente aprovado pela FDA.)

Bonefos e Zometa são recomendados para o tratamento adjuvante do câncer de mama positivo para receptor de estrogênio em estágio inicial. A pesquisa está em andamento para saber se os medicamentos podem ser úteis em mulheres com câncer de mama negativo para receptor de estrogênio.

Para estabelecer o status do seu receptor, uma amostra de células cancerosas precisaria ser obtida por biópsia ou cirurgia.

Bonefos e Zometa só devem ser usados ​​em mulheres que estavam na pós-menopausa no momento do diagnóstico ou na pré-menopausa, mas que receberam terapia de supressão ovariana para impedir que seus ovários produzam estrogênio.

Dosagem

O Zometa é considerado a opção de primeira linha nos Estados Unidos devido à sua disponibilidade no mercado. De acordo com as diretrizes da ASCO / CCO, os medicamentos seriam dosados ​​da seguinte forma:

• Zometa é administrado em uma infusão intravenosa (IV) de 4 miligramas (mg) a cada seis meses por três a cinco anos para mulheres com câncer de mama em estágio inicial.
• O Bonefos é administrado em comprimidos orais de 1.600 mg, uma vez ao dia, com ou sem alimentos, durante dois a três anos.

A pesquisa está em andamento para determinar os benefícios e riscos do uso de bifosfonatos a longo prazo.

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Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais são comuns com Zometa. Os que ocorrem em mais de 10 por cento dos usuários incluem:

• Náusea
• Fadiga
• Constipação
• Tossindo
• Febre
• Dor no osso
• Falta de ar
• Ansiedade
• Confusão
• Agitação
• Sapinho
• Infecção do trato urinário.

Sintomas semelhantes aos da gripe que duram vários dias após a infusão intravenosa também são comuns.

Os efeitos colaterais do Bonefos (que ocorrem em pelo menos 1% dos usuários) incluem azia, indigestão, diarreia, náusea, perda de apetite, dor de estômago e vômitos.

A alergia a bisfosfonatos é rara, mas pode incluir erupção na pele, coceira e falta de ar. A anafilaxia, uma alergia grave de corpo inteiro, raramente foi relatada com Zometa ou Bonefos.

Falência renal

Os bisfosfonatos são eliminados pelo corpo através dos rins. O uso a longo prazo pode potencialmente prejudicar a função renal e levar à insuficiência renal e diálise. Embora pessoas com doença renal subjacente corram maior risco, a insuficiência renal pode ocorrer em pessoas com função renal basal normal.

A pesquisa sugere que pessoas com função renal reduzida, definida como uma taxa de filtração glomerular abaixo de 60 mL / min ou creatinina sérica de menos de 45 mg / dL, devem receber uma dose mais baixa de bifosfonato.

Independentemente da função renal basal, o monitoramento de rotina é fortemente recomendado para evitar lesões renais graves e às vezes irreversíveis. Em casos raros, a insuficiência renal ocorreu após apenas uma perfusão IV de Zometa.

O risco está quase totalmente relacionado aos bifosfonatos injetáveis. O bisfosfonato oral pode causar deficiência, mas raramente o suficiente para exigir um ajuste da dose ou interrupção do tratamento.

Osteonecrose da mandíbula

Um efeito colateral incomum, mas sério, do uso de bifosfato é a osteonecrose da mandíbula (ONJ). Isso se refere à destruição do osso na mandíbula (maxilar inferior) ou na maxila (maxilar superior). Os casos graves podem exigir a remoção cirúrgica do osso e da medula óssea danificados.

ONJ pode afetar até 2 por cento dos usuários de bifosfonatos. A grande maioria se desenvolve após um procedimento odontológico invasivo, como extração dentária. Câncer de mama avançado, problemas de saúde bucal e o uso concomitante de quimioterapia ou corticosteroides também podem contribuir para o risco.

ONJ é muito mais comum com bifosfonatos injetáveis ​​como Zometa do que com os orais.

Antes de iniciar Zometa ou Bonefos, agende um exame odontológico para verificar se há doença gengival. Se você precisar de um procedimento odontológico invasivo, execute-o antes de iniciar a terapia com bifosfonatos.

Interações

Os bisfosfonatos podem interagir com certos medicamentos, particularmente aqueles que influenciam os níveis de cálcio no sangue. Entre eles:

• Antibióticos aminoglicosídeos, como estreptomicina e neomicina, devem ser usados ​​com cautela ao tomar bifosfonatos, pois podem diminuir ainda mais os níveis de cálcio.
• Diuréticos de alça como Lasix (furosemida) e Demadex (torsemida) também podem causar uma queda severa nos níveis de cálcio, conhecida como hipocalcemia.
• Drogas nefrotóxicas (drogas tóxicas para os rins) podem aumentar o efeito tóxico que os bifosfonatos podem às vezes ter sobre os rins. A lista de medicamentos é extensa.

Para evitar interações, converse com seu oncologista sobre a segurança de seus medicamentos atuais, farmacêuticos, não farmacêuticos e tradicionais.

Contra-indicações

A única contra-indicação absoluta para o uso de Zometa ou Bonefos é uma alergia conhecida a qualquer componente do medicamento.

Com isso dito, o uso de bifosfonatos em pessoas com insuficiência renal grave não é recomendado. Pessoas gravemente debilitadas só devem ser tratadas se os benefícios superarem os riscos. Mesmo assim, as consequências de curto prazo podem ser extremamente altas.

Os bisfosfonatos também devem ser usados ​​com extrema cautela durante a gravidez.O Zometa, em particular, é classificado como uma droga de Categoria D para Gravidez, o que significa que há evidências de danos fetais em estudos com animais (principalmente relacionados a malformações ósseas). Embora os bifosfonatos não sejam contra-indicados na gravidez, eles só devem ser usados ​​após consulta cuidadosa com um médico experiente.