Efeito Abscopal no Câncer Metastático

O efeito abscopal é uma teoria que descreve por que às vezes o uso de tratamento local para uma área de um câncer metastático (como a radioterapia) pode resultar na redução do câncer em uma área não tratada. Embora esse fenômeno fosse visto como uma ocorrência rara no passado, tornou-se mais frequente com a chegada de medicamentos de imunoterapia, como os inibidores de checkpoint, para tratar o câncer. O mecanismo subjacente para esse fenômeno ainda não está claro, mas acredita-se que o tratamento localizado pode preparar o sistema imunológico para atacar as células cancerosas em uma região distante.

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Uma resposta abscopal foi observada mais comumente com melanoma metastático, mas também foi demonstrada em cânceres, como câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de rim, e parece que o microambiente em torno dos tumores (as células "normais" perto de um tumor) pode desempenhar um papel na ocorrência ou não do efeito.

Existem muitas perguntas sem resposta, mas um grande número de ensaios clínicos está em andamento procurando por respostas, bem como métodos que possam potencializar o efeito abscopal.

Impacto e potencial para câncer metastático

O câncer metastático, ou câncer que se espalhou para regiões além do tumor original (câncer em estágio IV), é notoriamente difícil de tratar.

Embora a radiação tenha sido tradicionalmente usada como um tratamento paliativo (para reduzir os sintomas, mas não prolongar a vida) ou para o controle local de um câncer, uma compreensão do efeito abscopal, por que às vezes ocorre e métodos para aumentar a resposta podem dar aos médicos método para o tratamento da doença metastática. Em outras palavras, aprender a aumentar o efeito abscopal pode fazer com que a radiação se torne uma parte padrão do tratamento para (pelo menos alguns) cânceres metastáticos.

Por meio do efeito abscopal, a radioterapia também pode ajudar potencialmente as pessoas que não responderam anteriormente aos medicamentos de imunoterapia.

Noções básicas do efeito abscopal

O efeito abscopal pode ser melhor definido observando-se as palavras raiz do termo.Abrefere-se a "uma posição longe de" eScopussignifica "alvo".

Como tal, o efeito abscopal define um tratamento voltado para uma área de câncer do corpo, tendo um efeito sobre o câncer em outra região do corpo.

Terapia local versus sistêmica

O significado do efeito abscopal é mais fácil de entender, dividindo os tratamentos do câncer em duas categorias principais: tratamentos locais e sistêmicos.

Os tratamentos locais, como cirurgia, radioterapia, terapia por feixe de prótons e ablação por radiofrequência são usados ​​com mais frequência para tratar o câncer em estágio inicial. Esses tratamentos são projetados para eliminar as células cancerosas em uma área local, geralmente a localização original de um tumor.

Tratamentos sistêmicos, ou tratamentos de todo o corpo, são geralmente o tratamento de escolha para cânceres sólidos metastáticos (estágio IV), pois as células cancerosas se espalharam além da área do tumor original. Quando isso ocorre, a terapia local não consegue eliminar todas as células cancerosas. Exemplos de terapias sistêmicas incluem quimioterapia, terapias direcionadas, imunoterapia e terapia hormonal. Esses tratamentos viajam pela corrente sanguínea para chegar às células tumorais, onde quer que estejam no corpo.

Terapia local e câncer metastático

As terapias locais às vezes são usadas com câncer metastático, mas geralmente não com intenção curativa, como acontece com cânceres em estágio inicial. A radiação pode ajudar com os sintomas, como o alívio da dor óssea causada por metástases ósseas ou o alívio de uma obstrução nas vias aéreas devido a um grande tumor pulmonar.

Técnicas de radiação especializadas, como radioterapia estereotáxica corporal (SBRT), às vezes são usadas para câncer metastático com intenção curativa quando apenas algumas metástases estão presentes (oligometástases). Por exemplo, o câncer de pulmão que se espalhou para um único local ou apenas alguns locais no cérebro pode ser tratado com SBRT (uma alta dose de radiação para uma pequena área) na esperança de erradicar as metástases.

Embora os tratamentos locais, por definição, normalmente não tenham efeitos sistêmicos, quando a radiação é combinada com drogas de imunoterapia, às vezes pode resultar na morte de células cancerosas em uma região distante não tratada com radiação (o efeito abscopal).

Nestes casos, acredita-se que a terapia local pode de alguma forma ativar o sistema imunológico para combater o câncer.

História

O efeito abscopal foi hipotetizado pela primeira vez em 1953 por R. H. Mole, MD. Naquela época, era chamado de "efeito solúvel", pois parecia que algo no tratamento de um tumor influenciava outro tumor.

Seguindo esta descrição, o efeito raramente foi observado até que o tipo de imunoterapia conhecido como inibidores de checkpoint começou a ser usado. Os inibidores de checkpoint podem ser considerados drogas que aumentam a capacidade do sistema imunológico de combater as células cancerosas, "tirando os freios" do sistema imunológico.

Em 2004, estudos em animais deram mais suporte à teoria. Quando os inibidores de checkpoint entraram em cena, um relatório dramático publicado em 2012New England Journal of Medicinedescobriram que a radioterapia combinada com um inibidor de checkpoint resultou no desaparecimento completo de metástases distantes em um paciente com melanoma metastático. Um exemplo mais público do efeito abscopal foi presumivelmente visto com o câncer do ex-presidente Jimmy Carter.

O efeito abscopal foi demonstrado de forma conclusiva em um estudo de 2015 usando um tipo diferente de imunoterapia. Uma citocina chamada fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) combinada com a radioterapia levou a respostas abscopais em pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de mama.

Mecanismo

O mecanismo subjacente ao efeito abscopal ainda é incerto, embora os pesquisadores acreditem que uma resposta imunológica subjacente dependente do microambiente (células normais ao redor do tumor) desempenhe um papel significativo.

Ações Imunológicas

Nosso sistema imunológico sabe como lutar contra o câncer, mas, infelizmente, muitos cânceres encontraram uma maneira de se esconder do sistema imunológico (como colocar uma máscara) ou secretar substâncias que suprimem o sistema imunológico.

Uma hipótese (de forma simplista) é que a morte local das células libera antígenos - proteínas nas células cancerosas que o sistema imunológico pode reconhecer como anormais ou "não-próprias". Eles são detectados por células do sistema imunológico que apresentam os antígenos a outras células imunológicas, resultando na ativação de células T citotóxicas que podem viajar pelo corpo para atacar células tumorais em outras regiões. Esse reconhecimento de antígenos pelo sistema imunológico, para que uma resposta imunológica possa ser montada, é semelhante ao que acontece quando as pessoas recebem imunizações contra bactérias e vírus.

Em essência, o efeito abscopal pode funcionar de forma semelhante a uma vacina que você receberia para prevenir uma infecção, mas funciona como uma vacina anticâncer para matar células cancerosas.

Microambiente tumoral

Uma vez que nosso sistema imunológico é projetado para reconhecer e eliminar células cancerosas, muitas pessoas se perguntam por que todos os cânceres não são simplesmente destruídos pelo sistema imunológico. Como observado, muitas células cancerosas descobriram maneiras de se esconder do sistema imunológico ou secretar substâncias químicas que suprimem o sistema imunológico e, para entender isso melhor, é útil observar o microambiente do tumor ou o que está acontecendo com as células normais que cercam um tumor.

As células cancerosas não são simplesmente um clone de células que crescem sozinhas de forma caótica, mas encontraram maneiras de controlar células saudáveis ​​e normais em sua vizinhança.

Supressão Imune / Tolerância Imune do Microambiente

O microambiente ao redor dos tumores é freqüentemente imunossuprimido. Isso significa que proteínas únicas nas células cancerosas (antígenos) não seriam vistas (detectadas) pelo sistema imunológico. Como não são vistos, eles não podem ser apresentados às células T citotóxicas, de modo que essas células não podem ser treinadas para sair e caçar e matar células cancerosas.

Os medicamentos de imunoterapia com os quais muitas pessoas estão familiarizadas - inibidores de checkpoint - podem funcionar (pelo menos de uma maneira) melhorando a função imunológica do microambiente tumoral. Em estudos, essas células T iniciadas foram demonstradas quando o efeito abscopal é observado.

A radioterapia não apenas mata as células cancerosas, mas também pode alterar o microambiente tumoral.

Heterogenicidade do tecido

Sabemos que os cânceres não são um único clone de células anormais. As células cancerosas continuam a evoluir e desenvolver novas mutações, e diferentes partes de um tumor podem realmente parecer muito diferentes em nível molecular ou mesmo sob o microscópio. Ao preparar o sistema imunológico, a radiação pode ajudar as células T a reconhecerem mais aspectos do câncer, ou heterogeneidade, tornando o câncer mais visível para o sistema imunológico.

Tipos de câncer e características do paciente

A evidência do efeito abscopal com a combinação de radioterapia e imunoterapia está se tornando mais comum, mas ainda está longe de ser universal e varia significativamente entre os diferentes tipos de câncer, diferentes pessoas e diferentes tratamentos.

Definindo o efeito abscopal para fins de estudo

Para ser consistente ao olhar para os estudos (pelo menos desde 2015), o efeito abscopal é definido como uma redução de uma área de um tumor distante em pelo menos 30% quando o tratamento local é administrado. Uma resposta abscopal pode ser parcial (redução de 30% ou mais em tumores distantes do local da radiação) ou completa (sem evidência de doença ou NED).

Tipos de câncer

O efeito abscopal foi observado agora em vários tipos de câncer, sendo a maior incidência no melanoma metastático. Dado o potencial de ter outro método para tratar o câncer metastático, os pesquisadores têm tentado descobrir o que prevê se o câncer responderá ou não.

Pensa-se que as células infiltrantes do tumor podem afetar se o efeito abscopal pode ocorrer com um tipo específico de câncer.

As células infiltrantes de tumor (linfócitos que se movem da corrente sanguínea para o tumor) podem ter funções pró-tumor ou antitumorais, dependendo do tipo de célula predominante. As células T reguladoras (um tipo especial de células T CD4 +) e macrófagos parecem ter funções pró-tumor, enquanto as células T CD8 + têm efeitos antitumorais. Os tumores que são infiltrados por células T CD8 + têm maior probabilidade de exibir o efeito abscopal.

Os cânceres que têm infiltração significativa de células T incluem adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células renais (câncer de rim) e melanoma. Outros cânceres nesta lista incluem:

• Câncer de células escamosas da cabeça e pescoço
• Câncer cervical
• Câncer colorretal
• Câncer tímico
• Carcinoma de células escamosas dos pulmões

Pelo menos até que a resposta abscopal seja melhor compreendida e formas sejam desenvolvidas para intensificar a resposta, esses são os cânceres nos quais o efeito é mais provável. Dito isso, e conforme observado no estudo conclusivo de 2015 acima, os cânceres que não têm infiltração significativa de células T, como o câncer de mama, mostraram a resposta.

Características do Paciente

Existem também características do paciente que podem indicar quem tem maior probabilidade de apresentar uma resposta abscopal. Uma delas é a presença de um sistema imunológico saudável. Pessoas com supressão da medula óssea devido à quimioterapia ou com cânceres que se infiltraram na medula óssea têm menor probabilidade de apresentar a resposta.

Carga tumoral

Carga tumoral é um termo que os médicos usam para descrever a extensão do câncer no corpo. Uma carga maior de tumor pode estar relacionada a um maior volume de tumor, maior diâmetro do tumor, um maior número de metástases ou uma combinação destes.

Pelo menos nos estudos até agora, parece que as pessoas que têm uma carga maior de tumor estãomenosprovavelmente terá uma resposta abscopal à radiação mais imunoterapia.

Tratamentos de câncer associados à resposta abdominal

O efeito abscopal é visto com muito mais frequência quando os medicamentos da imunoterapia são combinados com a radioterapia, embora relatos de casos tenham sido publicados quando a radiação é usada sozinha e com a crioterapia (em homens com câncer de próstata). Pensa-se que o uso de quimioterapia combinada com imunoterapia pode ter um efeito um tanto semelhante.

Tipos de imunoterapia e o efeito abdominal

Existem muitos tipos diferentes de imunoterapia, com as diferentes formas usando o sistema imunológico ou os princípios do sistema imunológico para combater o câncer.

Destes, os inibidores de checkpoint foram avaliados mais amplamente em relação ao efeito abscopal. Essas drogas funcionam, em essência, tirando os freios do sistema imunológico para que ele ataque as células cancerosas.

Os inibidores de checkpoint atualmente aprovados (com diferentes indicações) incluem:

• Opdivo (nivolumabe)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ipillimumab)
• Tecentriq (atezolizumab)
• Imfinizi (durvalumab)
• Bavencio (avelumab)
• Libtayo (cemiplimab)

(A maioria dessas drogas são inibidores de PD1 ou PD-L1, com Yervoy sendo um inibidor de CTLA-4.)

Outras formas de imunoterapia que estão sendo avaliadas quanto ao potencial de aproveitar o efeito abscopal incluem inibidores de checkpoint adicionais, terapia com células T CAR (um tipo de terapia celular adotiva), moduladores do sistema imunológico (citocinas) e vacinas contra o câncer.

Tipos de radiação e o efeito abdominal

O efeito abscopal foi visto mais comumente com a radioterapia convencional por feixe externo, mas também está sendo avaliado com radioterapia corporal estereotáxica, terapia por feixe de prótons e outros tratamentos locais, como a ablação por radiofrequência.

Radioterapia de feixe externo

Uma revisão de 2018 de 16 ensaios clínicos observando pessoas com melanoma metastático que receberam o inibidor do checkpoint Yervoy (ipilimumabe) mais radioterapia encontrou um número significativo de taxas de resposta abscopal e melhora na sobrevida (sem qualquer aumento significativo nos efeitos colaterais). efeito foi observado em uma mediana de 26,5% das pessoas na combinação de Yervoy e radiação, com eventos adversos não maiores do que as pessoas em grupos de controle que receberam Yervoy sozinho.

Com câncer de pulmão, um estudo de 2017 emLancet Oncology(KEYNOTE-001) descobriu que pessoas com câncer avançado de pulmão de células não pequenas que haviam sido tratadas anteriormente com qualquer radiação tiveram uma sobrevida livre de progressão significativamente mais longa e melhoraram a sobrevida geral quando tratadas com Keytruda (pembrolizumabe). local, a sobrevida global foi de 10,7 meses contra 5,3 meses sem radiação.

Existem vários relatos de casos de efeito abscopal em câncer de pulmão de células não pequenas, com alguns pacientes sem evidência de doença por um longo período de tempo após a combinação de radioterapia e inibidores de checkpoint.

Relatos de casos raros também observaram o efeito abscopal da radiação em pelo menos uma pessoa com câncer, como câncer de mama, câncer de esôfago, câncer de fígado e câncer de próstata (com crioterapia).

Com radioterapia corporal estereotáxica

O efeito abscopal também foi demonstrado com radiação localizada de alta dose na forma de radioterapia estereotáxica corporal (SBRT). Em um estudo de 2018 publicado noJournal of Clinical Oncology,pessoas com câncer avançado de pulmão de células não pequenas foram designadas a um de dois grupos. Um grupo recebeu Keytruda (pembrolizumab) sozinho, enquanto o outro recebeu Keytruda em combinação com SBRT em um local de metástase dentro de sete dias após o início do Keytruda. A taxa de resposta daqueles que receberam a combinação foi de 41%, em comparação com apenas 19% daqueles que receberam apenas o Keytruda.

Da mesma forma, um estudo de 2018 analisando a combinação de imunoterapia com SBRT versus imunoterapia sozinha para pessoas com melanoma com metástases cerebrais descobriu que a combinação estava associada a quase o dobro da sobrevida global.

Características da radiação e probabilidade do efeito abscopal

A dose ideal, o fracionamento, o tempo e o tamanho do campo de radiação ainda são desconhecidos, mas as respostas relacionadas ao SBRT sugerem que um pequeno campo de radiação foi eficaz em provocar uma resposta, pelo menos para algumas pessoas. Como as células T são muito sensíveis à radiação, o tratamento para uma área maior ou um regime de radiação mais longo pode diminuir a chance de que o efeito abscopal seja observado.

Potencial para melhorar a resposta à imunoterapia

Um uso potencial estimulante do efeito abscopal pode ser em pessoas que inicialmente não respondem aos medicamentos de imunoterapia (inibidores de checkpoint). Embora essas drogas possam às vezes ser muito eficazes no encolhimento de tumores, como melanoma ou câncer de pulmão de células não pequenas, e às vezes até mesmo resultar em remissão completa, elas funcionam apenas em uma porcentagem relativamente pequena de pessoas.

Em particular, os tumores que têm níveis baixos de PD-L1 ou uma carga mutacional baixa tendem a não responder bem a essas drogas. Existem também alguns tipos de tumores que não respondem bem aos inibidores de checkpoint.

A esperança é que a radiação possa fazer com que essas drogas funcionem em algumas pessoas para as quais antes eram ineficazes. Um estudo de 2018 publicado emNature Medicineobservaram pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas metastático que não responderam ao Yervoy (ipilimumabe) sozinho em comparação com pessoas tratadas com uma combinação de Yervoy e radiação. Entre aqueles que receberam o tratamento combinado, 18% dos inscritos e 33% das pessoas que puderam ser avaliadas adequadamente tiveram uma resposta objetiva ao tratamento. No geral, a combinação do inibidor de checkpoint mais radiação resultou no controle da doença em 31% das pessoas. Entre aqueles que alcançaram o controle da doença, a sobrevida global foi de 20,4 meses em comparação com 3,5 meses no grupo de controle.

As células imunes foram analisadas em ambos aqueles que não responderam e aqueles que responderam (nos quais a radiação induziu uma resposta a Yervoy) para ajudar a determinar o mecanismo que levou à resposta abscopal. Os biomarcadores atuais usados ​​para prever uma resposta aos inibidores de checkpoint - expressão de PD-L1 e carga mutacional do tumor - não previram se uma pessoa responderia.

Em vez disso, a indução de interferon-beta e o aumento e diminuição de clones de receptores de células T distintos previram uma resposta, sugerindo que a radiação pode ser imunogênica (resultar em uma resposta imune ao tumor em outras regiões).

Limitações e efeitos colaterais

No momento, a resposta abscopal é observada apenas em uma pequena porcentagem de pessoas que recebem uma combinação de inibidores de checkpoint e radioterapia, e muitas perguntas permanecem. Algumas dessas incógnitas incluem:

• A dose ideal, o fracionamento e a duração da radiação (os estudos até agora observando modelos animais têm sido conflitantes)
• O tamanho de campo ideal de radiação (um tamanho de campo menor pode ser melhor, pois as células T são sensíveis à radiação)
• O momento da radiação em relação à imunoterapia antes, durante ou depois. (No estudo com melanoma metastático, o uso de Yervoy ao mesmo tempo que a radiação foi eficaz, mas outros estudos sugerem que um momento diferente pode ser preferível e isso também pode variar com o medicamento de imunoterapia específico.)
• Se a radiação para algumas regiões (por exemplo, o cérebro vs. o fígado) tem maior probabilidade de resultar em uma resposta abscopal do que outras

Muitos ensaios clínicos estão em andamento (bem mais de cem) procurando responder a algumas dessas perguntas. Além disso, os estudos estão examinando o microambiente tumoral na esperança de compreender melhor a biologia por trás da resposta abscopal para aumentar as chances de sua ocorrência.

Efeitos colaterais

É importante observar não apenas a eficácia dos tratamentos, mas também a incidência de efeitos colaterais e reações adversas ao combinar a radiação com a imunoterapia para o câncer metastático. Como acontece com qualquer tratamento, podem ocorrer efeitos colaterais da radioterapia.

Em estudos até agora, a combinação de drogas de radiação e imunoterapia é geralmente bem tolerada, com toxicidades semelhantes às observadas apenas com drogas de imunoterapia.

Papel no tratamento do câncer hoje

Atualmente, há um debate sobre se a radioterapia deve ser usada principalmente na esperança de provocar o efeito abscopal, e a maioria dos médicos acredita que a radiação em combinação com drogas de imunoterapia deve ser reservada para aqueles que poderiam se beneficiar da radiação.

Isso é particularmente verdadeiro porque há muitas perguntas sem resposta. É uma sorte, no entanto, que a pesquisa sobre o efeito abscopal esteja se expandindo ao mesmo tempo que os pesquisadores estudam os benefícios do tratamento de oligometástases, e se o tratamento de uma única ou apenas algumas metástases de um tumor sólido para outra região pode melhorar os resultados.

O Futuro: Pesquisa e Impacto Potencial

Há muito a ser aprendido sobre o aproveitamento do efeito abscopal, e as primeiras pesquisas oferecem esperança para usos adicionais desse fenômeno no futuro.

Uma vez que a combinação de radiação e imunoterapia pode funcionar essencialmente como uma vacina (ensinando nosso sistema imunológico a reconhecer células cancerosas "vendo" células cancerosas mortas por radiação), o efeito pode ser útil na criação de vacinas antitumorais no futuro. Há até esperança de que o aumento da imunidade anticâncer dessa forma possa algum dia desempenhar um papel não apenas nos cânceres metastáticos, mas também nos cânceres em estágio inicial, antes que a progressão e as metástases ocorram.

Avaliar o efeito abscopal e o papel do microambiente tumoral também está ajudando os pesquisadores a entender melhor a biologia subjacente do crescimento e progressão do câncer e pode dar origem a novas terapias no futuro.

Uma palavra de Verywell

Há muito a ser aprendido sobre o efeito abscopal ao combinar efeitos locais, como radioterapia com drogas imunoterápicas, incluindo o mecanismo pelo qual isso às vezes ocorre. Espera-se que mais pesquisas levem a maneiras de aumentar a chance de o efeito abscopal ocorrer em um número maior de pessoas. Uma vez que as metástases de câncer são responsáveis ​​por 90% das mortes por câncer, a pesquisa que aborda especificamente as metástases é crítica para reduzir as mortes por câncer.