Melflufen (melfalan flufenamida) é um novo medicamento que está sendo investigado no tratamento de mieloma múltiplo recidivante ou refratário (RRMM). É um derivado do melfalano, medicamento quimioterápico. Melflufen é um conjugado peptídeo-droga; uma combinação de melfalano e um peptídeo (pequena proteína) ligados entre si. Melflufen é administrado por perfusão intravenosa (na veia).
O medicamento foi submetido como um novo pedido de medicamento à Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em julho de 2020. O FDA concedeu a revisão de prioridade do pedido e uma decisão é esperada no final de fevereiro de 2021. Melflufen ainda não foi amplamente disponível porque não foi licenciado e aprovado para uso em mieloma. No entanto, os pacientes podem ser tratados com o medicamento como parte de um ensaio clínico.
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O que é mieloma múltiplo?
O mieloma múltiplo é um tipo de câncer do sangue raro e incurável, também conhecido como câncer hematológico. Afeta células chamadas células plasmáticas, que são tipos de células brancas do sangue. Não há cura para o mieloma múltiplo e quase sempre retorna, momento em que diz-se que você tem doença “recidivante ou refratária”.
Como funciona o Melflufen?
À medida que novas combinações de medicamentos anti-mieloma são introduzidas nas primeiras linhas de terapia, as pessoas com RRMM frequentemente apresentam doença resistente a múltiplos medicamentos, portanto, medicamentos com novos mecanismos de ação são urgentemente necessários.
Melflufen, quando combinado com o esteróide dexametasona, tem o potencial de preencher essa necessidade médica não atendida ao fornecer:
- Um novo mecanismo de ação
- Eficácia clinicamente significativa
- Segurança gerenciável
O melflufen mata as células do mieloma através do uso de peptidases (enzimas que quebram os peptídeos) que costumam ser encontradas em maior número nas células do mieloma do que nas células saudáveis. Quando o melflufeno entra nas células do mieloma, as peptidases dentro da célula quebram a ligação que mantém o melfalano e a peptidase juntos. Isso libera melfalano ativo dentro da célula do mieloma. O melfalano, então, causa danos irreversíveis ao DNA, levando à morte celular.
O que a pesquisa diz
A pesquisa está em andamento para encontrar novos tratamentos para mieloma múltiplo e descobrir maneiras de melhorar o uso dos existentes.
Para ajudar na pesquisa, você pode ser solicitado a participar de um ensaio clínico durante o seu tratamento.
Melflufen está sendo investigado como um tratamento para pacientes RRMM em ambientes de ensaios clínicos. Os ensaios clínicos que investigaram a eficácia do melflufen incluem:
O Estudo O-12-M1
O-12-M1 foi um estudo multicêntrico internacional de fase I / II para estabelecer a dose de melflufen em combinação com dexametasona e investigar a resposta ao tratamento em pacientes com RRMM, que eram refratários (resistentes) à última linha de terapia.
No estudo O-12-M1, um grupo de 45 pacientes que receberam pelo menos duas terapias anteriores foi inscrito entre julho de 2013 e dezembro de 2016. O ensaio procurou descobrir a dose máxima tolerada de melflufen. A dose máxima tolerada estabelecida foi de 40 mg de melflufeno em combinação com dexametasona.
A coorte de dose mais alta testada (55 mg) excedeu a dose máxima tolerada porque quatro dos seis pacientes apresentaram efeitos adversos graves, incluindo neutropenia (leucócitos baixos) e trombocitopenia (contagem de plaquetas baixa); portanto, a dose mais alta planejada de 70 mg não foi testada.
Para os pacientes do estudo, o tratamento com melflufen e dexametasona levou à estabilização da doença em 76% dos pacientes.
O tempo médio para o próximo tratamento - o início do tratamento até o próximo tratamento (ou até a morte do paciente, o que acontecer primeiro) - foi de 7,9 meses. Os pacientes viveram por uma mediana de 20,7 meses.
HORIZON Clinical Trial
No ensaio clínico de fase II HORIZON - que ocorreu em 20 locais nos Estados Unidos e na Europa - o melflufen e a dexametasona foram administrados a um total de 154 pacientes que haviam recebido uma média de cinco linhas de tratamento anteriores.
Todos os pacientes haviam sido tratados previamente com medicamento imunomodulador e inibidor de proteassoma e eram resistentes à pomalidomida e / ou daratumumabe.
Cerca de três em cada 10 pacientes (29%) responderam ao tratamento, e o tempo médio até que o mieloma começasse a voltar foi de quatro meses. Estes resultados indicaram que o melflufen pode ser benéfico para pacientes que tiveram várias linhas de tratamento anteriormente.
Os eventos adversos (AEs) levaram a reduções da dose de melflufeno em 27% dos pacientes e atrasos na dose em 61% dos pacientes. O EA mais comum que leva à redução da dose foi a trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas), que ocorreu em 14% dos pacientes.
AEs graves ocorreram em 49% dos pacientes em geral; mais comumente relatados foram pneumonia (9%) e neutropenia (5%). Segundas neoplasias primárias ocorreram em cinco pacientes; destes, quatro eram malignos com manifestações cutâneas. No geral, 10 pacientes (6%) morreram de efeitos colaterais relacionados ao tratamento.
Dosagem
Melflufen é administrado por perfusão intravenosa (na veia). Em ensaios clínicos, a dose foi:
- 40 mg de melflufen no primeiro dia de cada ciclo de tratamento
40 mg de dexametasona (dose reduzida para pacientes com 75 anos ou mais) nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias
Em alguns ensaios, a dose foi reduzida naqueles que experimentaram uma reação adversa.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais comumente observados do melflufen incluem:
• Baixas contagens de células sanguíneas - neutropenia e trombocitopenia
• Anemia
• Fadiga
• Infecções, incluindo pneumonia e infecções do trato respiratório superior
• Náusea e diarreia
Como o melflufen é um medicamento relativamente novo, podem surgir novos efeitos colaterais que ainda não foram relatados.
Riscos
Como a pesquisa está em andamento, é difícil avaliar os riscos de tomar melflufen para RRMM. Como os pacientes recrutados para ensaios clínicos muitas vezes esgotaram os tratamentos anteriores, as chances de efeitos adversos ou mesmo de morte durante e após o tratamento são possíveis.
As infecções são uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com RRMM, devido ao esgotamento do sistema imunológico. É importante monitorar-se regularmente em busca de sinais de infecção e relatar qualquer preocupação ao seu médico o mais rápido possível.
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