O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é um retrovírus cujos genes são codificados com ácido ribonucléico (RNA) em vez de ácido desoxirribonucléico (DNA).
Um retrovírus difere de um vírus tradicional na maneira como infecta, se replica e causa doenças.
O HIV é um dos apenas dois retrovírus humanos de sua classe, o outro dos quais é o vírus linfotrópico T humano (HTLV).
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O que é um retrovírus?
HIV e HTLV são classificados como vírus de RNA do Grupo IV da famíliaRetroviridae.Eles funcionam inserindo seu material genético em uma célula, mudando então sua estrutura genética e função para se replicar.
O HIV é ainda classificado como lentivírus, um tipo de retrovírus que se liga a uma proteína específica chamada CD4.
Retroviridaevírus podeminfectam mamíferos (incluindo humanos) e pássaros e são conhecidos por causar distúrbios de imunodeficiência, bem como tumores.
Sua característica definidora é uma enzima chamada transcriptase reversa, que transcreve o RNA em DNA.
Na maioria das circunstâncias, as células convertem DNA em RNA para que ele possa ser transformado em várias proteínas. Mas nos retrovírus, esse processo acontece ao contrário (daí a parte "retro"), onde o RNA viral é transformado em DNA.
Como o HIV infecta
O HIV difere do HTLV por ser um deltaretrovírus. Embora ambos sejam caracterizados por transcrição reversa, os lentivírus se replicam agressivamente, enquanto os deltaretrovírus têm replicação ativa mínima, uma vez que a infecção foi estabelecida.
Para que o HIV infecte outras células do corpo, ele passa por um ciclo de vida (ou replicação) de sete etapas, resultando na transformação de uma célula hospedeira em uma fábrica geradora de HIV. Aqui está o que acontece:
- Ligação: Depois de encontrar e atacar uma célula CD4, o HIV se liga a moléculas na superfície da célula CD4.
- Fusão: uma vez que as células estão ligadas, o envelope viral do HIV se funde com a membrana da célula CD4, permitindo que o HIV entre na célula CD4.
- Transcrição reversa: depois de chegar ao interior de uma célula CD4, o HIV libera e usa uma enzima transcriptase reversa para converter seu RNA em DNA.
- Integração: A transcrição reversa dá ao HIV a chance de entrar no núcleo da célula CD4, onde, uma vez dentro, libera outra enzima chamada integrase, que utiliza para inserir seu DNA viral no DNA da célula hospedeira.
- Replicação: agora que o HIV está integrado ao DNA da célula hospedeira CD4, ele começa a usar a maquinaria já dentro da célula CD4 para criar longas cadeias de proteínas, que são os blocos de construção para mais HIV.
- Montagem: Agora, o novo RNA do HIV e as proteínas do HIV fabricadas pela célula hospedeira CD4 movem-se para a superfície da célula e formam o HIV imaturo (não infeccioso).
- Brotamento: Este HIV imaturo - que não é capaz de infectar outra célula CD4 - então força sua saída da célula CD4 hospedeira. Lá, ele libera outra enzima do HIV chamada protease, que quebra as longas cadeias de proteínas no vírus imaturo. Ao fazer isso, ele cria o vírus maduro - e agora infeccioso, que agora está pronto para infectar outras células CD4.
Alvos para terapia
Ao compreender os mecanismos de replicação descritos acima, os cientistas são capazes de direcionar e bloquear certos estágios do ciclo de vida do HIV.
Ao interromper sua capacidade de replicação, a população de vírus pode ser suprimida a níveis indetectáveis, que é o objetivo dos medicamentos anti-retrovirais para o HIV.
Atualmente, existem nove classes diferentes de medicamentos antirretrovirais usados para tratar o HIV, agrupados por estágio do ciclo de vida que bloqueiam:
Inibidor de entrada / anexo
O que eles fazem: ligam-se a uma proteína na superfície externa do HIV, evitando que o HIV entre nas células CD4.
Medicamento (s) nesta classe: Fostemsavir
Inibidor Pós-Fixação
O que eles fazem: bloqueiam os receptores CD4 na superfície de certas células do sistema imunológico de que o HIV precisa para entrar nas células.
Medicamento (s) nesta classe: Ibalizumab-uiyk
Inibidor de Fusão
O que eles fazem: Bloqueiam a entrada do HIV nas células CD4 do sistema imunológico.
Medicamento (s) nesta classe: Enfuvirtida
Antagonistas CCR5
O que eles fazem: bloqueiam os co-receptores CCR5 na superfície de certas células do sistema imunológico de que o HIV precisa para entrar nas células.
Medicamento (s) nesta classe: Maraviroc
Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NRTIs)
O que eles fazem: bloqueiam a transcriptase reversa, uma enzima que o HIV precisa para fazer cópias de si mesmo.
Medicamento (s) nesta classe: Abacavir, emtricitabina, lamivudina, fumarato de tenofovir disoproxil, zidovudina
Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídica (NNRTIs)
O que eles fazem: se ligam e depois alteram a transcriptase reversa, uma enzima que o HIV precisa para fazer cópias de si mesmo.
Droga (s) nesta classe: Doravirina, efavirenz, etravirina, nevirapina, rilpivirina
Inibidores de protease (IPs)
O que eles fazem: bloqueiam a protease do HIV, uma enzima que o HIV precisa para fazer cópias de si mesmo.
Medicamento (s) nesta classe: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Inibidor de transferência de cadeia de integrase (INSTIs)
O que eles fazem: bloqueiam a integrase do HIV, uma enzima que o HIV precisa para fazer cópias de si mesmo.
Medicamento (s) nesta classe: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Potenciadores Farmacocinéticos ("boosters")
O que eles fazem: usados no tratamento do HIV para aumentar a eficácia de um medicamento para HIV incluído em um regime de HIV.
Medicamento (s) nesta classe: Cobicistate
Por que não existe um medicamento anti-retroviral que pode fazer tudo?
Devido à alta variabilidade genética do HIV, a terapia antirretroviral combinada é necessária para bloquear os diferentes estágios do ciclo de vida e garantir a supressão durável. Até o momento, nenhum medicamento anti-retroviral é capaz de fazer isso.
Desafios e metas
Os lentivírus se replicam agressivamente - com um tempo de duplicação de 0,65 dias durante a infecção aguda - mas esse processo de replicação está sujeito a erros. Isso se traduz em uma alta taxa de mutação, durante a qual múltiplas variantes do HIV podem se desenvolver em uma pessoa em um único dia.
Muitas dessas variantes são inviáveis e incapazes de sobreviver. Outros são viáveis e representam desafios para o tratamento e o desenvolvimento de vacinas.
Resistência a droga
Um desafio significativo para o tratamento eficaz do HIV é a capacidade do vírus de se transformar e se reproduzir enquanto uma pessoa está tomando medicamentos anti-retrovirais.
Isso é chamado de resistência aos medicamentos para HIV (HIVDR) e pode comprometer a eficácia das opções terapêuticas atuais e o objetivo de reduzir a incidência, mortalidade e morbidade do HIV.
HIV de tipo selvagem
A resistência aos medicamentos do HIV pode se desenvolver como resultado de algo conhecido como HIV "selvagem", que é a variante predominante no pool viral não tratado, graças ao fato de que pode sobreviver quando outras variantes não podem.
A população viral só pode começar a mudar quando a pessoa começa a tomar medicamentos anti-retrovirais.
Como o HIV não tratado se replica tão rapidamente e frequentemente inclui mutações, é possível que se forme uma mutação capaz de infectar as células do hospedeiro e sobreviver - mesmo se a pessoa estiver tomando medicamentos anti-retrovirais.
Também é possível que a mutação resistente a medicamentos se torne a variante dominante e se prolifere. Além disso, a resistência pode se desenvolver como resultado da má adesão ao tratamento, levando à resistência múltipla aos medicamentos e à falha do tratamento.
Às vezes, quando as pessoas são infectadas pelo HIV, elas herdam uma cepa resistente do vírus da pessoa que as infectou - algo chamado resistência transmitida. É até possível que alguém recém-infectado herde uma resistência profunda e multifármaco a várias classes de medicamentos para o HIV.
Tratamentos mais recentes para HIV oferecem mais proteção contra mutações
Enquanto alguns medicamentos mais antigos para o HIV, como o Viramune (nevirapina) e o Sustiva (efavirenz), podem desenvolver resistência ao HIV com apenas uma mutação, os medicamentos mais novos requerem numerosas mutações antes que ocorra a falha.
Desenvolvimento de Vacinas
Um dos obstáculos mais significativos para a criação de uma vacina contra o HIV amplamente eficaz é a diversidade genética e a variabilidade do próprio vírus. Em vez de serem capazes de se concentrar em uma única cepa de HIV, os pesquisadores precisam levar em conta o fato de que ele se replica tão rapidamente.
Ciclo de Replicação de HIV
O ciclo de replicação do HIV leva um pouco mais de 24 horas.
E embora o processo de replicação seja rápido, não é o mais preciso - produzindo muitas cópias mutadas a cada vez, que então se combinam para formar novas cepas conforme o vírus é transmitido entre pessoas diferentes.
Por exemplo, no HIV-1 (uma única cepa de HIV), existem 13 subtipos e subtipos distintos que estão ligados geograficamente, com variação de 15% a 20% dentro dos subtipos e variação de até 35% entre os subtipos.
Não apenas isso é um desafio na criação de uma vacina, mas também porque algumas das cepas mutadas são resistentes à TARV, o que significa que algumas pessoas têm mutações mais agressivas do vírus.
Outro desafio no desenvolvimento de uma vacina é algo chamado de reservatórios latentes, que são estabelecidos durante o estágio inicial da infecção pelo HIV e podem efetivamente “ocultar” o vírus da detecção imunológica, bem como os efeitos da TARV.
Isso significa que, se o tratamento for interrompido, uma célula infectada latentemente pode ser reativada, fazendo com que a célula comece a produzir o HIV novamente.
Embora o ART possa suprimir os níveis de HIV, não pode eliminar os reservatórios latentes de HIV - o que significa que o ART não pode curar a infecção pelo HIV.
Desafios dos reservatórios latentes de HIV
Até que os cientistas consigam “limpar” os reservatórios latentes do HIV, é improvável que qualquer vacina ou abordagem terapêutica erradique totalmente o vírus.
Há também o desafio do esgotamento imunológico que acompanha uma infecção de HIV de longo prazo. Esta é a perda gradual da capacidade do sistema imunológico de reconhecer o vírus e lançar uma resposta apropriada.
Qualquer tipo de vacina contra o HIV, cura da AIDS ou outro tratamento deve ser criado levando-se em consideração a exaustão imunológica, encontrando maneiras de abordar e compensar a capacidade decrescente do sistema imunológico de uma pessoa ao longo do tempo.
Avanços na pesquisa de vacinas anti-HIV
No entanto, houve alguns avanços na pesquisa de vacinas, incluindo uma estratégia experimental chamada “chute e mate”. Espera-se que a combinação de um agente de reversão de latência com uma vacina (ou outros agentes esterilizantes) possa ter sucesso com uma estratégia experimental curativa conhecida como “chutar e matar” (também conhecido como “choque e matar”).
Essencialmente, é um processo de duas etapas:
- Primeiro, os medicamentos chamados agentes de reversão da latência são usados para reativar o HIV latente escondido nas células do sistema imunológico (a parte "chute" ou "choque").
- Então, uma vez que as células imunológicas são reativadas, o sistema imunológico do corpo - ou drogas anti-HIV - pode atingir e matar as células reativadas.
Infelizmente, os agentes de reversão da latência por si só não são capazes de reduzir o tamanho dos reservatórios virais.
Além disso, alguns dos modelos de vacina mais promissores até o momento envolvem anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) - um tipo raro de anticorpo que é capaz de atingir a maioria das variantes do HIV.
Os BNAbs foram descobertos pela primeira vez em vários controladores de elite do HIV - pessoas que parecem ter a capacidade de suprimir a replicação viral sem ART e não mostram nenhuma evidência de progressão da doença. Alguns desses anticorpos especializados, como o VRC01, são capazes de neutralizar mais de 95% das variantes do HIV.
Atualmente, os pesquisadores de vacinas estão tentando estimular a produção de bNAbs.
Um estudo de 2019 envolvendo macacos se mostra promissor. Depois de receber uma única injeção de uma vacina contra o HIV, seis dos 12 macacos no teste desenvolveram anticorpos que retardaram significativamente a infecção e - em dois casos - até a preveniram.
Esta abordagem ainda está nos estágios iniciais de testes em humanos, embora em março de 2020 tenha sido anunciado que, pela primeira vez, os cientistas foram capazes de desenvolver uma vacina que induziu células humanas a gerar bNAbs.
Este é um desenvolvimento notável, após anos de estudos anteriores, que, até o momento, foram bloqueados pela falta de uma resposta de bNAb robusta ou específica.
Vetores HIV na terapia gênica
O HIV inativado está agora sendo explorado como um sistema de distribuição potencial para tratar outras doenças, incluindo:
- Leucemia
- Imunodeficiência combinada grave (SCID)
- Leucodistrofia metacromática
Ao transformar o HIV em um “vetor” não infeccioso, os cientistas acreditam que podem usar o vírus para entregar o código genético às células que o HIV infecta preferencialmente.
Uma palavra de Verywell
Ao compreender melhor a maneira como os retrovírus funcionam, os cientistas foram capazes de desenvolver novos medicamentos.
Mas, embora agora existam opções de tratamento que não existiam anteriormente, a melhor chance de uma pessoa de viver uma vida longa e saudável com o HIV se resume a ser diagnosticada o mais cedo possível, por meio de testes regulares.
Um diagnóstico precoce significa acesso mais rápido ao tratamento - sem mencionar a redução de doenças associadas ao HIV e o aumento da expectativa de vida.
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