Vaccine Mosaic: a descoberta do HIV que estávamos esperando?

Os cientistas vêm tentando há mais de 35 anos desenvolver uma vacina contra o HIV, mas, até o momento, apenas observaram quatro avanços para testes em humanos. Destes, apenas um - uma abordagem de vacina dupla testada no ensaio RV144 na Tailândia em 2006 - demonstrou eficácia mesmo parcial.

Os desafios do desenvolvimento de uma vacina contra o HIV são bem conhecidos e incluem principalmente a capacidade do vírus de iludir as defesas imunológicas do corpo. A capacidade de mutação rápida do HIV resultou em uma grande variedade de cepas virais que uma ou duas vacinas ainda não foram capazes de neutralizar.

É por esta razão que o novo modelo de vacina - conhecido como regime baseado em mosaico - está reacendendo as esperanças entre os pesquisadores após as falhas muito divulgadas do ensaio AIDVAX em 2003, o ensaio STEP em 2007 e o ensaio HVTN505 em 2013.

O que são vacinas Mosaic?

Esta nova abordagem de vacina preventiva diverge dos modelos anteriores, pois não é restrita apenas às cepas virais predominantes.

A vacina em mosaico, em vez disso, pega pedaços de diferentes vírus HIV e os combina para provocar uma resposta imunológica mais ampla.

O principal candidato, desenvolvido pela Janssen Pharmaceuticals, incorpora três proteínas estimuladoras do sistema imunológico (chamadas de antígenos de mosaico) criadas a partir dos genes de muitas cepas diferentes de HIV. Os antígenos são alojados em um vírus do resfriado desativado - conhecido como adenovírus sorotipo 26 (Ad26) - e administrados por meio de injeção em um músculo.

Resultados positivos de estudos em estágio inicial levaram à aprovação rápida do que é apenas o quinto estudo de eficácia de fase II em 35 anos. Conhecida alternadamente como teste HVTN705 ou Imbokodo (a palavra zulu para "grindstone" usada popularmente em uma canção de resistência ao apartheid), a vacina Ad26 mosaico será testada em 2.600 mulheres não infectadas, com idades entre 18 e 35, na África do Sul , Malawi, Moçambique, Zâmbia e Zimbabwe.

Espera-se que a vacina candidata em mosaico melhore a eficácia de 31% do estudo RV144, cujos resultados foram considerados inadequados para a prevenção do HIV em larga escala.

Evidência científica

O entusiasmo em torno da vacina Ad26 mosaico foi instigado em grande parte por pesquisas publicadas emThe Lancetem 2018, que avaliou os efeitos da vacina em humanos e macacos rhesus.

Conhecido como ensaio APPROACH, o estudo em humanos de fase I / II envolveu 393 adultos não infectados, com idades entre 18 e 50 anos, de 12 clínicas na África Oriental, África do Sul, Tailândia e Estados Unidos. Cada participante foi escolhido aleatoriamente para receber uma das sete combinações de vacinas ou um placebo.

Uma injeção inicial foi administrada um mês antes do estudo e novamente às 12, 24 e 48 semanas. Em alguns casos, uma vacina adicional foi incorporada, incluindo uma chamada vacina gp140, que é semelhante em design a uma vacina candidata RV144.

Os investigadores do APPROACH relataram que, após 96 semanas, a vacina em mosaico não só foi bem tolerada, mas desencadeou uma resposta imune anti-HIV, independentemente da combinação de vacinas utilizadas. A resposta mais robusta foi observada naqueles que receberam as vacinas Ad26 e gp140.

Ainda mais promissores foram os resultados observados no estudo paralelo de símios. Para isso, 72 macacos rhesus foram injetados com a vacina de mosaico Ad26 e expostos em seis ocasiões diferentes ao SIV, a versão símia do HIV. Apesar da exposição ao alto risco, 67% dos macacos vacinados conseguiram permanecer livres do SIV.

Até agora, os resultados dos testes observados em humanos e macacos foram em sua maioria positivos.

Desafios e limitações

Após o sucesso do estudo APPROACH, o estudo HTVN705 / Imbokodo utilizará as vacinas de mosaico Ad26 e gp140. Cada participante receberá um total de seis vacinações, uma dose inicial na inscrição seguida por outra dose no mês três e uma dose dupla nos meses seis e 12.

Cada mulher será monitorada rotineiramente por 24 a 36 meses, verificando os efeitos colaterais do tratamento ou soroconversão (infecção) para o HIV. Os resultados não são esperados até 2021.

Com base no que sabemos, é improvável que as vacinas duplas sejam totalmente protetoras. Dada a vasta diversidade do HIV, é provável que algumas variantes escapem da neutralização e estabeleçam refúgios, conhecidos como reservatórios, nas células e tecidos do corpo.

O que os pesquisadores esperam é que os antígenos do mosaico "ensinem" o sistema imunológico a identificar e bloquear algumas das cepas virulentas mais virulentas, mesmo durante a mutação. Se o teste tiver um sucesso moderado - prevenindo o HIV em mais de 50 por cento - o impacto na nova taxa de infecção pode ser enorme.

Em 2017, cerca de 1,8 milhão de pessoas foram infectadas com HIV anualmente, ou cerca de 50.000 novas infecções por dia. 36,7 milhões de pessoas viviam com a doença, com 21 milhões recebendo terapia antirretroviral.

Com a redução das contribuições monetárias para o HIV global, uma vacina - mesmo moderadamente eficaz - é considerada por alguns como a única esperança realista de finalmente acabar com a pandemia. É neste contexto que o ensaio HTVN705 / Imbokodo é considerado crucial.

Outros ensaios de vacinas

Embora grande parte do foco da mídia tenha sido colocado no julgamento de Imokodo, há outras investigações igualmente importantes em andamento. Alguns estão focados no desenvolvimento de uma vacina preventiva, enquanto outros são terapêuticos, o que significa que são capazes de ajudar no controle do HIV, idealmente, sem a necessidade de medicamentos.

Além do estudo Imbokodo, testes em humanos estão em andamento para dois conceitos de vacina preventiva:

1. Proteção mediada por anticorpos (AMP).
2. Uma vacina conhecida como ALVAC, usada anteriormente no estudo RV144.

Prevenção mediada por anticorpos (AMP)

A prevenção mediada por anticorpos (AMP) é uma abordagem pela qual os cientistas pretendem identificar e replicar um subconjunto de células imunes naturais, conhecidas como anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs), que são capazes de matar uma ampla gama de subtipos de HIV.

A mais avançada dessas investigações envolve o anticorpo VRC01, que é conhecido por matar mais de 90 por cento das cepas de HIV em estudos de tubo de ensaio. Enquanto as primeiras investigações sobre a imunização passiva de anticorpos VRC01 tiveram um desempenho inferior - fornecendo apenas controle de infecção de curto prazo - outros bNAbs potencialmente mais fortes estão sendo explorados, incluindo o anticorpo N6, que é capaz de neutralizar 96 por cento de todas as variantes.

Outro estudo sobre o uso de anticorpos VRC01 como meio de prevenção do HIV, conhecido como profilaxia pré-exposição ao HIV (PrEP), está atualmente em andamento em 10 países em três continentes.

Conhecido como estudo AMP, a investigação envolverá dois estudos separados de fase IIb - um envolvendo gays, bissexuais e transgêneros no Brasil, Peru e EUA e outro envolvendo mulheres na África Subsaariana. Os resultados são esperados em 2020.

Acompanhamento RV144

O ensaio RV144, apesar de suas deficiências, revelou alguns dos principais mecanismos pelos quais os modelos de vacinas atuais estão sendo desenvolvidos. Este estudo envolveu duas vacinas:

1. A vacina AIDSVAX, um tipo que falhou por conta própria em 2003.
2. Uma vacina mais recente chamada ALVAC, administrada por um vírus canarypox desativado.

Juntas, as vacinas duplas forneceram a primeira evidência de proteção significativa em pessoas não infectadas. Infelizmente, o RV144 e os testes subsequentes do RV305 provaram que o efeito foi de curta duração, diminuindo de uma taxa de 60 por cento em 12 meses para 31 por cento em 42 meses.

Com isso dito, as respostas imunológicas específicas da vacina ALVAC provaram ser tão atraentes que um novo estudo, chamado de ensaio HVTN702 ou Uhambo (Zulu para "Journey"), está atualmente em andamento na África do Sul.

O objetivo do estudo é testar a eficácia da vacina ALVAC na prevenção do HIV quando combinada com um reforço da vacina gp120. O estudo de fase IIb / III, em andamento desde novembro de 2016, incluiu 5.400 homens e mulheres não infectados. O ALVAC será administrado em uma injeção intramuscular inicial seguida por um reforço 12 meses depois. Os resultados são esperados em 2020.

Pesquisa de cura para HIV

Além da prevenção, os cientistas continuam a explorar curas funcionais e curas esterilizantes para o HIV.

• Aquele em que um tratamento, ou provavelmente uma combinação de tratamentos, controla ao invés de erradicar o vírus.

• Um que libera e mata completamente todas as partículas virais, uma estratégia popularmente conhecida como "kick-kill".

Ambas as curas têm uma abordagem semelhante, pois envolvem duas etapas teóricas:

1. A purga de reservatórios latentes onde o HIV se esconde.
2. O uso de um medicamento, vacina ou agente imuno-terapêutico para controlar ou matar o vírus totalmente exposto.

Embora tenhamos progredido no estabelecimento de quais ferramentas são necessárias para alcançar as curas, as próprias ferramentas têm sido insuficientes em pesquisas. Por exemplo, os inibidores de HDAC usados ​​para tratar o câncer provaram ser eficazes em "expulsar" o HIV de seus reservatórios, mas, até agora, só conseguiram uma eliminação parcial.

Para que os medicamentos sejam eficazes, as dosagens precisam ser aumentadas para níveis tóxicos. Mas, mesmo assim, não há garantia de que todas as partículas seriam liberadas.

Da mesma forma, estamos a anos de desenvolver qualquer fármaco, vacina ou agente imunoterápico (ou combinação de agentes) capaz de neutralizar totalmente o HIV em todas as suas formas.

Candidatos a medicamentos mais novos e inovadores estão atualmente sob investigação, no entanto, incluindo ABX464 (que alcançou 25 a 50 por cento de eliminação dos reservatórios de HIV em testes em humanos em estágio inicial) e a vacina HIV Conserv (um medicamento imunoestimulante que forneceu evidências de Controle do HIV).