O que é uma resposta duradoura ao tratamento do câncer?

O termo resposta durável ao tratamento do câncer é agora usado com bastante frequência, mas pode ser muito confuso para as pessoas que vivem com câncer. Não há uma definição padronizada, mas geralmente se refere a uma resposta ao tratamento que é muito mais longa do que o esperado para um tumor sólido metastático (estágio 4) (como câncer de pulmão, câncer de mama, etc.) Embora respostas duráveis ​​raramente tenham sido observadas com outros tratamentos, o uso de drogas imunoterápicas para tratar o câncer levou a um número muito maior dessas respostas.

Resposta Durável: Definição e Significado

Não existe uma definição geralmente aceita de resposta durável, embora o termo tenha começado a ser usado amplamente em oncologia. Na maioria das vezes, refere-se a uma resposta prolongada à terapia para um tumor sólido metastático (estágio 4) que está além do tipo de resposta normalmente vista comnenhumtratamento. Alguns médicos definiram arbitrariamente esse período de tempo como pelo menos um ano.

Nem todo mundo que é tratado com drogas imunoterápicas obterá uma resposta duradoura, que ainda permanece a exceção, e não a regra. Outro termo é respondedores excepcionais, que se refere a pessoas que respondem ao tratamento de uma forma que vai além do que os oncologistas teriam previsto com base em experiências anteriores com câncer.

Para fins de estudos de pesquisa, diferentes definições de trabalho foram adotadas, embora possa haver pessoas que são consideradas como tendo uma resposta durável, embora não correspondam a essas descrições. Em um estudo, por exemplo, os pesquisadores definiram a resposta durável como tendo uma sobrevida livre de progressão que era pelo menos três vezes maior que a sobrevida livre de progressão mediana de todos os pacientes tratados com o mesmo medicamento no mesmo ensaio clínico por um período de seis meses ou mais.

Quando é usada a resposta duradoura do termo?

Seu oncologista pode usar o termo resposta durável ao falar sobre como você está se saindo com os medicamentos de imunoterapia. O termo também é frequentemente usado como um parâmetro de avaliação em ensaios clínicos. Outros termos semelhantes que você pode ver incluem a duração do benefício clínico (por quanto tempo um medicamento parece manter o câncer sob controle) ou durabilidade do medicamento (a probabilidade de um medicamento resultar em uma resposta durável).

Resposta Durável vs. Remissão

Muitas pessoas se perguntam qual é a diferença entre uma resposta duradoura e remissão. A remissão pode ser completa (sem evidência de tumor) ou parcial (uma redução de 30% ou mais no tamanho de um tumor). O câncer não precisa ter desaparecido completamente para se qualificar como uma resposta duradoura.

Resposta Durável vs. Cura

Uma questão que ainda não pode ser respondida neste momento é se uma resposta durável, pelo menos em alguns casos, pode representar uma cura.

Embora os cânceres em estágio inicial possam ser tratados e nunca recorram (por exemplo, com cirurgia e quimioterapia), tumores sólidos metastáticos (estágio 4), como câncer de pulmão, melanoma, câncer de mama e câncer de cólon quase sempre devem progredir (e levar à morte) sem tratamento. O fato de que alguns tumores sólidos metastáticos permaneceram afastados após o tratamento com imunoterapia (mesmo após o tratamento ser interrompido) sugere que pelo menos em alguns casos os tumores podem nunca retornar (ou seja, ser curados). No entanto, é simplesmente muito cedo para saber quanto tempo durará uma resposta duradoura e prolongada.

Os dados de maior prazo atualmente disponíveis referem-se ao uso de Yervoy para melanoma. Em um estudo, a curva de sobrevida geral (o número de pessoas que sobrevivem após o tratamento) atingiu um patamar de 21% em três anos, que persistiu com acompanhamento por até 10 anos. Aproximadamente uma em cada cinco pessoas alcançou uma resposta duradoura por tanto tempo.

Em outro estudo que avaliou a sobrevida de três anos entre pessoas com melanoma tratadas com Keytruda (pembrolizumabe), um risco muito baixo de recaída após a remissão completa com a droga levou os pesquisadores a concluir "Pacientes com melanoma metastático podem ter uma remissão completa durável após a descontinuação de pembrolizumabe, e a baixa incidência de recidiva após acompanhamento médio de aproximadamente dois anos a partir da interrupção fornece esperança de cura para alguns pacientes. "

Mecanismo

O sistema imunológico está programado para combater o câncer. O problema surge quando as células cancerosas secretam substâncias ou alteram células normais em seu entorno de forma que possam "se esconder". Os inibidores de checkpoint funcionam, de forma simplista, retirando a "máscara" das células cancerosas para que o sistema imunológico possa reconhecê-las e depois atacá-las. Uma vez que o sistema imunológico pode (embora na minoria dos pacientes) reconhecer melhor as células cancerosas após o tratamento, faz sentido que continue a funcionar mesmo após a suspensão dos medicamentos. Na verdade, acredita-se que a rara ocorrência de remissão espontânea do câncer funcione dessa forma.

Existem alguns problemas nessa teoria que podem levar à recorrência do câncer, mesmo após a ocorrência de uma resposta duradoura. As células cancerosas estão continuamente desenvolvendo novas mutações, incluindo mutações de resistência que lhes permitem escapar dos tratamentos do câncer ou da detecção pelo sistema imunológico. Também é possível que a resposta do sistema imunológico seja simplesmente insuficiente (exaustão das células T) para continuar a lutar contra as células cancerosas.

Termos exclusivos associados à imunoterapia

Respostas duráveis ​​não são o único tipo de fenômeno observado com drogas de imunoterapia, muito mais do que outros tratamentos (ou, em alguns casos, apenas com imunoterapia).

Os inibidores de checkpoint funcionam essencialmente permitindo que o sistema imunológico veja as células cancerosas, mas esse processo (aprender a reconhecer, reunir um "exército" de células e atacar um câncer) leva tempo. Ao contrário da rápida redução no tamanho de um tumor às vezes observada com a quimioterapia, os medicamentos da imunoterapia podem parecer não estar funcionando por algum tempo.

Pseudoprogressão

Os tumores podem continuar a crescer por algum tempo ou, pelo menos, em alguns casos, parecem crescer e progredir. O conceito de pseudoprogressão com imunoterapia (a aparência de que um câncer cresceu em exames de imagem enquanto na verdade está respondendo) pode ser muito confuso para as pessoas que recebem esses tratamentos, e é a razão pela qual eles freqüentemente continuam, mesmo que uma resposta imediata não seja observada.

Quando observados ao microscópio, esses tumores podem estar rodeados por células do sistema imunológico e, em alguns casos, mesmo que um tumor pareça maior em uma tomografia computadorizada (TC), a maior parte do que foi visto foram as células do sistema imunológico e não o tumor.

Hiperprogressão

Em contraste com a progressão normal (a progressão de um câncer que é esperada se ele não responder a um tratamento), a hiperprogressão com a imunoterapia pode ocorrer raramente.

Resposta contínua após a interrupção do tratamento

Na maioria das vezes, se medicamentos como terapias direcionadas forem interrompidos, o câncer começa a crescer novamente, mesmo que pareça estar em remissão completa. Em contraste, agora não é incomum que um tumor sólido avançado permaneça em remissão após a interrupção dos inibidores do checkpoint. Quando essas drogas podem ser interrompidas com segurança, entretanto, é incerto. (Outros tipos de tratamentos para tumores sólidos metastáticos são geralmente continuados até que o tumor progrida.)

Respostas dissociadas

Ainda outro tipo de resposta observada com drogas de imunoterapia (mas muito menos comumente com outros tratamentos) são os fenômenos de respostas dissociadas. Isso significa que algumas áreas de um tumor (ou metástases) podem diminuir de tamanho com o tratamento, enquanto outras áreas podem continuar a crescer. Isso tem sido confuso para muitas pessoas, pois às vezes os tratamentos locais (como a radiação) são usados ​​para controlar as áreas que continuam a crescer enquanto a imunoterapia é administrada.

Tipos e tratamentos de câncer e respostas duráveis

Respostas duráveis ​​ao tratamento de tumores sólidos metastáticos não são exclusivas das drogas de imunoterapia (raramente são vistas com drogas de quimioterapia, etc.), mas são muito mais comuns com essas drogas. Por exemplo, um estudo de 2019 analisando pessoas com câncer de pulmão descobriu que respostas duráveis ​​eram mais frequentes em pessoas tratadas com inibidores de checkpoint, mas também ocorreram em pessoas tratadas com algumas outras classes de medicamentos (por exemplo, drogas quimioterápicas, terapias direcionadas).

É importante observar que os inibidores de checkpoint são apenas um tipo de imunoterapia, uma classe de tratamentos que também inclui vírus oncolíticos, terapia com células CAR T e muito mais.

Uma vez que existem tantos medicamentos diferentes para o câncer disponíveis agora, é útil listar os medicamentos que são considerados inibidores do ponto de verificação. Eles são divididos em três categorias diferentes.

Inibidores PD-1 (proteína 1 de morte celular programada)

• Opdivo (nivolumabe)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Libtayo (cemiplimab)

Inibidores PD-L1 (ligante de morte programada 1)

• Tecentriq (atezolizumab)
• Bavencio (avelumab)
• Imfinzi (durvalumab)

CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos)

• Yervoy (ipilimumab)

Tipos de câncer e respostas duráveis

Respostas duráveis ​​na imunoterapia foram vistas agora com vários tipos diferentes de câncer metastático, incluindo:

• Melanoma
• Câncer de pulmão de células não pequenas
• Câncer de rim (carcinoma de células renais)
• Câncer de cabeça e pescoço
• Câncer de bexiga
• linfoma de Hodgkin
• Carcinoma de células de Merkel
• Câncer de mama triplo-negativo
• Glioma
• Câncer cervical refratário
• Câncer colorretal (com instabilidade de microssatélites)
• Câncer gastroesofágico

Preditores de uma resposta durável

Uma vez que alcançar uma resposta durável é a coisa mais próxima que temos atualmente de uma "cura" para a maioria dos cânceres avançados, os pesquisadores têm procurado maneiras de determinar quem tem probabilidade de ter uma resposta durável quando tratado com imunoterapia. Infelizmente, não existe um único teste ou conjunto de fatores que possa prever com segurança quem responderá ou terá uma resposta duradoura a esses medicamentos. Existem, no entanto, alguns fatores que sugerem que esses medicamentos serão mais eficazes.

Carga Mutacional

O termo "carga de mutação" refere-se ao número de mutações em um câncer. A maioria dos cânceres não tem uma única mutação, mas pode ter até centenas de mutações que ocorrem no processo de uma célula se tornar cancerosa ou durante o rápido crescimento subsequente da célula.

Uma carga de mutação maior está associada a uma resposta aos medicamentos da imunoterapia, mas há muita variação. Alguns tumores com baixa carga de mutação podem responder bem, enquanto alguns com alta carga de mutação podem nem responder. Faz sentido que uma alta carga de mutação se correlacione com uma resposta (e o potencial para uma resposta durável). Em teoria, mais mutações em um tumor deveriam torná-lo "menos parecido com o próprio" e, portanto, mais fácil de "ver" pelo sistema imunológico.

Com o câncer de pulmão, a carga de mutação tumoral tende a ser muito maior em pessoas que fumaram do que nunca fumantes e, de fato, respostas duráveis ​​ao Opdivo (definido como estar vivo cinco anos após o início de Opdivo para câncer de pulmão metastático) foram muito mais comuns em fumantes atuais ou ex-fumantes (88%) do que nunca fumantes (6%).

Expressão PD-L1

A expressão de PD-L1 é medida em alguns cânceres em um tumor para prever se a imunoterapia será eficaz. Pessoas com tumores que expressam PD-L1 em ​​1% ou mais das células tumorais têm maior probabilidade de ter uma resposta durável (70%) do que aquelas que apresentam expressão de PD-L1 inferior a 1%.

Apesar da expressão de PD-L1 estar correlacionada com a resposta, algumas pessoas com expressão de PD-L1 muito baixa responderam notavelmente bem a essas drogas, e escolher quem tratar com base na expressão de PD-L1 excluiria algumas pessoas que poderiam ter uma resposta excelente (isso seria provavelmente impossível com qualquer outro tratamento atualmente disponível).

Resposta versus progressão em medicamentos de imunoterapia

Não é surpreendente que as pessoas que respondem aos medicamentos de imunoterapia (seu tumor começa a encolher ou encolhe completamente) têm mais probabilidade de ter uma resposta durável. Pessoas que tiveram pelo menos uma resposta parcial a esses medicamentos (um tumor diminuiu de tamanho em 30% ou mais) eram muito mais propensos a ter uma resposta durável (75%) do que pessoas cujos tumores progrediram quando tratados com esses medicamentos (12%) .

Quando o tratamento resulta em remissão completa, a probabilidade de uma resposta durável é bastante alta, pelo menos no melanoma. Um estudo analisando pessoas com melanoma metastático tratadas com Yervoy descobriu que 96% das pessoas que tiveram uma resposta metabólica completa em um ano (nenhuma evidência de câncer em uma tomografia por emissão de pósitrons [PET]) continuaram livres do câncer após o droga foi descontinuada.

Sob o microscópio, os cânceres que têm um grande número de linfócitos infiltrantes de tumor são muito mais propensos a responder à imunoterapia (inibidores de checkpoint).

Uma palavra de Verywell

Ser diagnosticado com câncer é como aprender uma nova linguagem e, com a imunoterapia, grande parte dessa linguagem que oncologistas e pesquisadores não conheciam há uma década. Aprender sobre seu câncer, seus tratamentos e como essas terapias funcionam pode não apenas ajudá-lo a se sentir mais no controle de sua jornada, mas às vezes também pode fazer uma diferença nos resultados.

Chegamos a um momento em que os tratamentos do câncer estão avançando tão rapidamente que, muitas vezes, as pessoas que vivem com câncer estão mais familiarizadas com os tratamentos e ensaios clínicos disponíveis para seu tipo e subtipo específico de câncer do que os oncologistas comunitários que tratam todos os tipos de câncer. Certifique-se de fazer perguntas e considerar obter uma segunda opinião de um médico especialista no seu tipo de câncer. O fato de você estar aprendendo sobre respostas duradouras indica que você já está fazendo algo que pode aliviar tanto a agitação emocional quanto a física do câncer; sendo seu próprio advogado.