Empagliflozina para insuficiência renal diabética

Quando se trata de tratar a doença renal diabética e reduzir o risco de insuficiência renal (exigindo diálise ou transplante renal), não é todo dia que ouvimos falar de medicamentos que justificam termos como,"Santo Graal", "divisor de águas", "grande descoberta",e assim por diante. Bem, podemos realmente estar em um daqueles raros momentos na medicina em que um medicamento mostrou resultados promissores o suficiente para justificar esses rótulos.

A causa do entusiasmo: um medicamento para o controle do diabetes chamado Jardiance (empagliflozin). Para entender o papel potencial da empagliflozina na prevenção da insuficiência renal, é essencial conhecer um pouco de sua história.

Por que o diabetes é tão prejudicial para os rins

O diabetes mellitus é, sem dúvida, o maior motivo para doenças renais e insuficiência renal na maior parte do mundo desenvolvido. Sua prevalência continua a aumentar, enquanto suas implicações continuam a representar um pesadelo para a saúde pública. É uma doença silenciosa - muito fácil de ignorar até que o paciente comece a desenvolver complicações.

Os rins não são os únicos órgãos afetados por essa doença. Uma vez que o diabetes danifica os vasos sanguíneos, tecnicamente, todo órgão é um jogo justo. Dependendo do tamanho dos vasos sanguíneos envolvidos, a doença dos vasos sanguíneos induzida por diabetes tem sido tradicionalmente dividida emmicrovascular(por exemplo, retinopatia diabética nos olhos, doença renal, etc.), emacrovascularcomplicações (por exemplo, doença cardíaca coronária levando a aumento do risco de ataques cardíacos, doença cerebrovascular nos vasos sanguíneos do cérebro aumentando o risco de acidente vascular cerebral, etc.).

Diante do exposto, é compreensível que, sempre que um avanço é feito no campo do controle do diabetes, o mundo esteja atento. Médicos e pacientes aguardam boas notícias com a respiração suspensa. O novo medicamento vai reduzir o risco de morte relacionada ao diabetes? Que tal ataques cardíacos ou derrames? Ou reduzirá potencialmente o risco de insuficiência renal diabética?

Ou, como costuma ser o caso, será uma situação frustrante em que a melhoria do controle do diabetes não se traduz em melhores resultados clínicos para os pacientes? Na verdade, existem estudos relatando um maior risco de morte ou doença com certos medicamentos para diabetes. É por causa dessa aparente dicotomia que o FDA agora exige que todos os fabricantes de medicamentos orais para diabéticos provem que seus novos medicamentos não agravarão o risco de doenças cardíacas e vasculares.

Os medicamentos podem melhorar o diabetes e as doenças renais relacionadas?

Na última década, algumas categorias inteiramente novas de medicamentos foram aprovadas para o controle do diabetes. Alguns exemplos:

• Os agonistas do GLP-1 aumentam a liberação de insulina pelo pâncreas.
• Os inibidores da DPP-4 prolongam a ação do GLP-1 e, portanto, indiretamente levam à mesma ação acima.
• Os inibidores de SGLT-2 previnem a reabsorção de glicose (açúcar) nos rins. Essas drogas são o foco da discussão neste artigo.

Como os inibidores de SGLT-2 afetam os rins?

SGLT significa cotransportador sódio-glicose. Em termos simples, é uma proteína envolvida no transporte de dois tipos de substâncias no rim, da urina para o sangue. Um deles é o sódio e o outro é a glicose, que basicamente "pega carona" no transporte do sódio. O número "2" refere-se ao tipo específico de proteína encontrada no sistema de drenagem dos rins, uma parte chamada "túbulo proximal". (Existe também um SGLT-1, mas que é responsável por apenas uma pequena fração desse transporte).

Este conhecimento em biologia molecular é útil para entender por que o universo da endocrinologia e da nefrologia está ficando louco com esses novos inibidores de SGLT-2.

Agora que sabemos o papel do SGLT-2, pode ser um pouco mais fácil entender o que aconteceria se você "bloqueasse" a ação dessa proteína. O rim não seria mais capaz de absorver a glicose já filtrada na urina (que é o que ele normalmente faz), então basicamente elefaz xixi aquele açúcar / glicose todo o caminho até o banheiro. O que significa menos glicose retida no sangue e talvez melhor controle do diabetes.

A empagliflozina é um inibidor do SGLT-2 aprovado pelo FDA para o tratamento do diabetes tipo 2. Embora alguns dos mais novos medicamentos para diabetes tenham sido acompanhados por um marketing inteligente que exalta seus benefícios, muitos estudos não conseguiram mostrar um risco reduzido de resultados clínicos difíceis (como melhora no ataque cardíaco ou risco de derrame) com esses novos medicamentos, em comparação com os medicamentos tradicionais para controlar o diabetes. Para variar, entretanto, quando um novo medicamento realmente mostra uma forte promessa de redução de ataques cardíacos, derrames ou insuficiência renal, ele está fadado a ser o centro das atenções.

Tratamento tradicional da doença renal diabética

Infelizmente, nas últimas duas décadas, não fizemos grandes avanços na melhoria do tratamento de pacientes com doença renal diabética. O padrão atual de tratamento baseia-se basicamente em intervenções genéricas, como controlar a pressão arterial ou reduzir a perda de proteínas na urina (usando medicamentos chamados inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor da angiotensina). Podemos acoplar essas intervenções a outros objetivos, como aumentar os níveis de álcali no sangue, um bom controle do diabetes e reduzir os níveis de ácido úrico. No entanto, em muitos casos, essas intervenções podem não ser suficientes para fazer uma diferença significativa nas chances de um paciente desenvolver insuficiência renal.

A empagliflozina pode ser a cura milagrosa para a nefropatia diabética?

Há razões para acreditar que a empagliflozina pode quebrar a frustrante "inércia terapêutica" dos últimos 20 anos. A empagliflozina apareceu pela primeira vez no cenário de gerenciamento de diabetes no final de 2015, quando os resultados do chamado ensaio EMPA-REG mostraram que teve um efeito significativo na redução da morte cardiovascular, ataques cardíacos não fatais e derrames. Os resultados foram publicados posteriormente noNew England Journal of Medicine.

O estudo em si foi um grande ensaio envolvendo mais de 7.000 pacientes diabéticos em 42 países em vários centros. É importante notar que mais de 80% dos participantes já estavam em tratamento padrão para doença renal diabética (com mais de 80% tomando inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina). Quase todos os pacientes apresentavam alto risco de doença cardiovascular. O tamanho do julgamento foi um dos fatores que deram credibilidade às suas conclusões.

Dados esses resultados animadores, uma análise mais aprofundada dos efeitos da empagliflozina na taxa de desenvolvimento e agravamento da doença renal foi realizada. Isso levou a um segundo artigo, publicado em junho de 2016, que enfocou o que a droga faz aos rins. Especificamente, a análise analisou o agravamento da função renal (em pacientes que tomam vs. não tomam a droga). Isso foi feito medindo a piora do nível de creatinina ou a perda de proteína na urina. Os resultados finais indicam que os pacientes diabéticos com doença renal que apresentam alto risco de doença cardiovascular e que tomam empagliflozina (adicionada ao "tratamento padrão") talvez possam ver um declínio significativamente mais lento na função renal do que aqueles que não tomam. Os pacientes que tomaram este medicamento também tiveram melhor controle de açúcar no sangue, bem como reduzir a pressão arterial, circunferência da cintura, peso e níveis de ácido úrico.

Efeitos adversos e perguntas não respondidas

Sempre que uma droga é chamada de virada de jogo, geralmente é uma boa ideia dar um passo atrás e olhar para ela com uma boa dose de ceticismo científico, e permanecem dúvidas sobre a eficácia da empagliflozina. Aqui estão algumas perguntas que ainda precisam ser respondidas de forma confiável no momento:

• Existe algo realmente único sobre a empagliflozina? Veríamos os mesmos benefícios de outros medicamentos que pertencem à mesma classe de medicamentos (por exemplo, canagliflozina, dapagliflozina)?
• Os benefícios alegados são de fato resultado da redução da pressão arterial ou do peso observada em pacientes que tomaram empagliflozina?
• Um melhor controle do açúcar no sangue poderia explicar a superioridade da empagliflozina?

As questões acima levantam o espectro de promessas exageradas e exageros. E se pudéssemos buscar um melhor controle de açúcar no sangue / pressão arterial usando os medicamentos existentes e ajustes no estilo de vida(pense em algo como metformina + lisinopril + dieta / exercício)? Isso nos daria o mesmo retorno do investimento, talvez a um custo muito menor? Essas e outras questões serão temas de pesquisa nos próximos anos.

Finalmente, tenha em mente os efeitos adversos da empagliflozina, relatados no ensaio, alguns dos quais foram:

• Infecções genitais
• Urosepsis
• Embora o estudo com empagliflozin não tenha relatado isso, o FDA emitiu recentemente um alerta sobre o risco de danos aos rins pelo uso de seus "primos" (canagliflozina, dapagliflozina).

A mensagem para levar para casa

1. Os resultados desses dois estudos sobre os efeitos da empagliflozina sobre o risco de doenças cardíacas, vasculares e renais são, sem dúvida, impressionantes, mas provavelmente precisarão de verificação futura.
2. Os estudos sugerem que a empagliflozina pode reduzir o risco de ataques cardíacos, derrames e morte quando adicionada ao controle padrão do diabetes em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam alto risco de doença cardiovascular.
3. A empagliflozina pode talvez desacelerar o declínio muitas vezes inevitável da função renal observado em diabéticos de alto risco. Ainda não sabemos totalmente se isso se deve a um efeito protetor sobre os rins, além do controle glicêmico (açúcar no sangue).
4. Se os resultados forem comprovados em outros estudos, talvez pela primeira vez, possamos ir além das intervenções genéricas que são usadas atualmente para tratar a doença renal diabética (como pressão arterial e controle de açúcar). Isso poderia realmente oferecer aos pacientes algo que pode reduzir de forma realista a chance de eles terminarem em diálise.