Causas da fibrose cística

A fibrose cística é uma doença hereditária e com risco de vida que afeta cerca de 30.000 americanos e cerca de 100.000 pessoas em todo o mundo. É causada por um defeito genético no gene do receptor transmembrana da fibrose cística (CFTR), que cria a proteína envolvida na produção de suor, fluidos digestivos e muco. Se houver um defeito nessa proteína, ele pode levar ao acúmulo anormal de muco nos pulmões, ao bloqueio das enzimas digestivas nos intestinos e a outros sintomas e complicações graves.

Existem mais de 2.000 mutações CFTR conhecidas. Para ter fibrose cística, você precisa ter herdado duas cópias da mutação CFTR, uma de cada pai. Embora os avanços no diagnóstico e no tratamento tenham aumentado a expectativa de vida das pessoas que vivem com a doença, ainda não há cura.

Genética

A fibrose cística (FC) é uma doença autossômica recessiva. Este é o tipo de doença que você só pode herdar se ambos os pais contribuírem com uma única cópia de um gene recessivo (neste caso, a mutação CFTR).

Por definição, um gene recessivo é aquele que pode ser mascarado por um gene dominante. Um exemplo são os olhos azuis, que é um traço recessivo, e os olhos castanhos, que é um traço dominante. Se você herdar apenas um gene recessivo, não exibirá a característica recessiva, mas, em vez disso, será um portador do gene.

Com relação à FC, você pode herdar a doença se cada um de seus pais tiver uma mutação CFTR ou a própria FC. Por outro lado, se um de seus pais for portador e o outro tiver FC, você tem 50/50 de chance de ter FC ou de ser portador. Infelizmente, não há nada que um pai possa fazer para influenciar as chances de herança de uma forma ou de outra.

Risco de herdar a fibrose cística

Se ambos os pais forem portadores da mutação do gene CFTR, você terá:

• 25 por cento de chance de herdar duas cópias e ter CF
• 50 por cento de chance de herdar uma cópia e ser portador
• 25 por cento de chance de não herdar nenhuma mutação e não ser afetado

Raça e etnia

A fibrose cística é mais comum entre as pessoas de herança do norte da Europa, afetando um em cada 3.000 recém-nascidos. É menos comum em pessoas de ascendência africana ou asiática e afeta apenas um pouco mais as mulheres do que os homens.

Nos Estados Unidos, a taxa de FC varia de acordo com a população racial. Estima-se que o número de americanos que carregam uma mutação CFTR é cerca de:

• 1 em 29 caucasianos americanos (1 em 3.500 risco)
• 1 em 46 hispano-americanos (1 em 10.000 risco)
• 1 em 65 afro-americanos (1 em 20.000 risco)
• 1 em 90 asiático-americanos (1 em 100.000 risco)

A taxa real de bebês nascidos com FC é cerca de:

• 1 em 3.500 caucasianos-americanos
• 1 em 10.000 hispano-americanos
• 1 em 20.000 afro-americanos
• 1 em 100.000 asiático-americanos

O país com a maior taxa de bebês nascidos com FC é a Irlanda, onde um em cada 1.353 nascimentos será afetado, segundo estudo epidemiológico publicado noBiomedical and Biotechnology Research Journal.

Tipos de mutações CFTR

Nem todas as mutações CFTR são criadas iguais. As mutações são divididas em seis classes com base nas características do defeito e seu impacto no corpo. As classes 1, 2 e 3 resultarão nos sintomas "clássicos" mais graves de FC, enquanto as classes 4, 5 e 6 são mais brandas em comparação.

O papel da proteína CFTR é controlar o movimento da água e do sal para dentro e para fora das células. Ao fazer isso, ajuda a regular a produção de muco, suor, saliva, lágrimas e enzimas digestivas. Com base em quão defeituosa é a proteína, esses sistemas podem funcionar mal de maneiras muitas vezes graves.

As classes de mutações CFTR podem ser amplamente descritas da seguinte forma:

• Classe 1: A mutação resulta na produção de poucos ou nenhum CFTR.
• Classe 2: A mutação faz com que o CFTR seja deformado e não funcional.
• Classe 3: A mutação causa um "defeito de passagem" em que o CFTR bloqueia o movimento de água e sal para dentro e para fora das células.
• Classe 4: A mutação causa um "defeito de condutância" para o qual CFTR restringe o movimento do sal para dentro e para fora das células.
• Classe 5: A mutação diminui a produção da proteína CFTR.
• Classe 6: A mutação resulta em CFTR funcional e instável que precisa ser constantemente substituído.

Diferentes combinações de mutações podem levar a diferentes classes de doenças. Um exemplo é a mutação deltaF508 vista em cerca de 70 por cento dos casos. Se você herdar o deltaF508 de ambos os pais, terá CFTR não funcional, característica da doença de classe 2. Outros genes, chamados de genes modificadores, podem degradar ainda mais a função da proteína e levar a uma piora dos sintomas.

Fisiologia

Para entender como os defeitos de CFTR causam fibrose cística, você precisa examinar mais de perto os sistemas que a proteína deve regular.

A proteína CFTR é conhecida como proteína de canal. É produzido pelo corpo com o único objetivo de manter o equilíbrio da água e do sal nas células. Em circunstâncias normais, se houver algo que afete esse equilíbrio, o CFTR moverá água e sal para dentro e para fora da célula para manter a estase (equilíbrio).

Na fibrose cística, a proteína CFTR funciona de maneira anormal. Em vez de mover a água para dentro e para fora das células, a água fica presa, fazendo com que o muco fora da célula engrosse e se acumule.

Esse acúmulo irá interferir no funcionamento normal dos órgãos de diferentes maneiras:

• Nos pulmões, o acúmulo de muco pode bloquear as vias aéreas, causando inflamação e aumentando o risco de infecção, hipertensão pulmonar e danos aos tecidos.
• No trato digestivo, o acúmulo pode bloquear a secreção de enzimas digestivas do pâncreas. Isso pode interferir na absorção de nutrientes no intestino, levando à desnutrição e ao crescimento deficiente. A pancreatite crônica também pode ocorrer.
• No fígado, o bloqueio dos ductos biliares pode interferir na capacidade do fígado de eliminar as toxinas do sangue, causando cicatrizes, cálculos biliares e cirrose.
• No sistema endócrino, o bloqueio das células produtoras de insulina no pâncreas, conhecidas como ilhotas de Langerhans, pode levar a um tipo de diabetes que tem características tanto do tipo 1 quanto do tipo 2. Isso é chamado de diabetes relacionado à fibrose cística (CFRD).

Guia de discussão do médico de fibrose cística

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Progressão da doença

O único fator de risco para contrair FC é ter dois pais portadores de genes CFTR anormais. Com isso dito, existem fatores que podem influenciar na gravidade e na progressão da doença.

O principal deles é o momento do diagnóstico e do tratamento. A triagem neonatal é considerada vital, pois permite o tratamento imediato da doença. Fazendo isso, podemos retardar ou prevenir os danos que podem ocorrer já nos primeiros dois meses de vida.

De acordo com um estudo publicado emOpiniões Atuais em Medicina Pulmonar, as crianças tratadas após o aparecimento dos sintomas de FC geralmente apresentam comprometimento significativo do fluxo de ar e sinais de lesão respiratória aos dois anos de idade. Em comparação, as crianças identificadas e tratadas ao nascer terão, aos dois anos de idade, função pulmonar comparável à de uma criança de um ano no grupo de tratamento retardado.

O tratamento precoce, junto com os avanços nas terapias medicamentosas, significa que as crianças diagnosticadas com FC hoje podem viver bem em seus 40 e 50 anos e permanecer em grande parte livres da doença.

Apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento, os desafios permanecem. No final das contas, a fibrose cística é influenciada tanto por coisas que podemos controlar quanto por coisas que não podemos.

Entre alguns dos fatores de risco ligados a resultados piores:

• O baixo crescimento é o fator mais fortemente associado à doença pulmonar FC grave, de acordo com uma pesquisa da Universidade de Wisconsin. Para isso, as pessoas com FC precisam consumir um grande número de calorias para manter o peso e o crescimento, o que costuma ser difícil se houver comprometimento intestinal grave.
• O subtratamento com antibióticos é outro fator de risco comum. Devido ao alto risco de infecções bacterianas, as pessoas com FC geralmente recebem antibióticos profiláticos (preventivos), mesmo que sejam saudáveis. O subtratamento pode aumentar o risco de infecção, enquanto o uso inconsistente de antibióticos em longo prazo pode levar à resistência, limitando as opções de tratamento no futuro.
• Pseudomonas aeruginosaA infecção, uma bactéria comumente adquirida por pessoas que estiveram no hospital por mais de uma semana, está associada à rápida progressão da doença. Assim, a hospitalização é considerada um fator de risco independente para a progressão da FC.
• O uso de álcool pode acelerar os danos ao fígado enquanto aumenta o risco de pancreatite aguda ou crônica, de acordo com uma pesquisa publicada na revista.Gastroenterologia.
• O fumo passivo aumenta o risco de infecções e complicações quase tanto quanto o fumo em si. De acordo com uma pesquisa da Escola de Medicina da Universidade John Hopkins, o fumo passivo está associado a uma diminuição de 10% na capacidade e função pulmonar. Embora isso possa não parecer uma perda grave, em última análise, significa que um jovem de 17 anos com FC exposto ao fumo passivo teria a mesma função pulmonar de um jovem de 24 anos com FC que não foi exposto.