Terapia adjuvante para melanoma

A terapia adjuvante para melanoma se refere ao uso de tratamentos após a cirurgia para reduzir o risco de recorrência do câncer (ou pelo menos atrasá-lo) e, com sorte, melhorar a sobrevida. Geralmente é recomendado para melanomas de alto risco, incluindo tumores que estão no estágio IIIB e no estágio IIIC, mas também pode ser usado em outros ambientes.

De meados da década de 1990 a 2015, a única opção era o interferon, que trazia apenas pequenos benefícios na sobrevivência. Desde 2015, primeiro Yervoy e, em seguida, Opdivo e Keytruda foram avaliados e encontrados para melhorar significativamente a sobrevida livre de recorrência. Para pessoas com tumores com mutações BRAF, a combinação de Taflinar e Mekinist também pode reduzir o risco de recorrência.

Apesar do potencial de reduzir o risco de recorrência e melhorar a sobrevida, a terapia adjuvante para melanomas de alto risco, muitas pessoas que são elegíveis para o tratamento não sabem dessa opção. Saiba quando a terapia adjuvante é recomendada, as vantagens e desvantagens dos diferentes tratamentos e o que considerar ao tomar uma decisão.

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Compreendendo a terapia adjuvante

Quando o melanoma é descoberto antes de se espalhar para regiões distantes do corpo (antes de atingir o estágio 4), a cirurgia oferece a chance de cura. Infelizmente, alguns melanomas têm tendência a reaparecer (voltar), mesmo após uma cirurgia bem-sucedida. Quando isso acontece, acredita-se que algumas células cancerosas tenham sobrado após a cirurgia, mas muito poucas para serem detectadas com os exames de imagem que temos disponíveis atualmente.

A quimioterapia que as pessoas com câncer de mama às vezes recebem após a cirurgia de mama é uma forma de terapia adjuvante com a qual muitas pessoas estão familiarizadas.

Tal como acontece com a terapia adjuvante para melanoma, o tratamento é projetado para reduzir o risco de recorrência após o tratamento primário (cirurgia).

Embora se saiba há muito tempo que o melanoma pode recorrer, ao contrário do câncer de mama, terapias eficazes e relativamente bem toleradas para reduzir a recorrência são um avanço muito mais recente.

Quando é recomendado?

Se a terapia adjuvante é recomendada ou não depende do estágio, bem como de outras características do tumor.

Definição de melanomas de alto risco

Os melanomas de alto risco (aqueles que apresentam um risco significativo de retorno) incluem aqueles que:

• têm um estágio de tumor superior, particularmente estágio IIIB e estágio IIIC
• estão ulcerados
• têm mais de 4 milímetros de espessura
• se espalharam para os nódulos linfáticos

Terapia Adjuvante e Estágio

A recomendação ou não de terapia adjuvante varia de acordo com o estágio da doença, mas é importante observar que em cada estágio pode haver muitos tipos diferentes de melanoma, pois nem dois tumores (mesmo os do mesmo estágio) são idênticos. Por esse motivo, o médico pode recomendar a terapia adjuvante para um melanoma em estágio inicial preocupante, ou, em vez disso, recomendar a terapia adjuvante anterior com um tumor em estágio superior.

Estágio inicial (estágio I e IIA)

Com tumores em estágio muito inicial, como aqueles em estágio I e estágio IIA, a cirurgia geralmente é curativa e a terapia adjuvante não seria recomendada (a toxicidade da terapia adjuvante superaria em muito seu benefício potencial).

Localmente avançado: estágios IIIB, IIIC e alguns melanomas IIIA

Em contraste, pessoas com estágio IIIB ou estágio IIIC (com base na versão 7 das diretrizes de estadiamento) têm um risco muito alto de recorrência. Apesar da remoção (ressecção completa) do câncer, apenas 32% das pessoas com estágio IIIB e 11% das pessoas com estágio IIIC sobreviveram por cinco anos após a cirurgia sem recorrência. Nesse caso, o tratamento adjuvante para reduzir a recorrência provavelmente melhora significativamente a sobrevida, e os benefícios da terapia adjuvante geralmente superam os riscos.

A terapia adjuvante (com Opdivo) também está aprovada para pessoas com melanoma em estágio IIIA que apresentam pelo menos uma micrometástase nos linfonodos.

"Estágios limítrofes:" Estágio IIB, IIC e Alguns IIIA

Há um grupo entre esses dois estágios onde ainda não se sabe se a terapia adjuvante é benéfica ou não, como tumores que estão no estágio IIB, estágio IIC ou alguns que estão no estágio IIIA. Com esses tumores, há um risco aumentado de recorrência, mas o risco costuma ser inferior a 20%. O tratamento com interferon não demonstrou afetar a sobrevida, mas a imunoterapia ou a terapia direcionada podem, e os ensaios clínicos estão em andamento avaliando o possível benefício.

Pessoas com tumores que se enquadram nesta categoria podem desejar conversar com seus médicos sobre a opção de participar de um desses ensaios.

Outros fatores que podem influenciar o tratamento

Além do estágio, outros fatores que são observados ao considerar a terapia adjuvante incluem a idade, a presença de outras condições médicas (comorbidades), a capacidade de uma pessoa de tolerar o tratamento e a preferência do paciente em relação ao tratamento.

Tratamento

Em 1996, o primeiro tratamento adjuvante, interferon alfa2b foi aprovado para melanoma. Administrado em dose alta (mas não em dose baixa), o interferon teve algum benefício na redução do risco de recorrência, mas apenas efeitos mínimos na sobrevida geral.

A eficácia da terapia adjuvante deu um salto a partir de 2015, com a aprovação do primeiro medicamento para imunoterapia. Existem agora três drogas de imunoterapia diferentes, bem como terapia direcionada (uma combinação de inibidor de BRAF e inibidor de MEK) aprovada como opções, e o interferon raramente é usado neste cenário, pelo menos inicialmente. Além disso, outras opções estão sendo avaliadas em ensaios clínicos.

Embora o uso de imunoterapia e terapia direcionada para o tratamento adjuvante do melanoma em estágio inicial seja relativamente novo, esses medicamentos foram previamente aprovados para tratar o melanoma metastático (estágio IV) e, portanto, os médicos que usam esses medicamentos estão muito familiarizados com seus efeitos colaterais e riscos.

Medicamentos para imunoterapia

Existem vários tipos diferentes de imunoterapia, que são drogas que atuam usando o sistema imunológico, ou princípios do sistema imunológico, para combater o câncer. O interferon é uma citocina (modulador do sistema imunológico) que atua acentuando a capacidade das células imunológicas de combater o câncer e foi o esteio da terapia adjuvante desde sua aprovação em 1996 até a aprovação do primeiro inibidor de checkpoint em 2015.

Existem agora três inibidores de checkpoint que podem ser usados ​​como terapia adjuvante. Essas drogas funcionam essencialmente "retirando a máscara" das células cancerosas para que o sistema imunológico possa reconhecê-las e atacá-las. Existem agora três inibidores de checkpoint que podem ser usados ​​como terapia adjuvante e, embora possa parecer desconcertante usar um "novo" medicamento, esses medicamentos foram usados ​​anteriormente com melanoma metastático (estágio IV), bem como outros tipos de câncer.

Yervoy (Ipilimumab)

Yervoy (ipilimumabe) foi o primeiro inibidor de checkpoint aprovado como terapia adjuvante para melanoma em 2015 e demonstrou prolongar significativamente a sobrevida livre de recorrência em comparação com um placebo. Para terapia adjuvante, agora é geralmente substituído por Opdivo ou Keytruda, mas ainda pode ser usado para melanomas que progridem durante o tratamento com esses medicamentos.

Opdivo (Nivolumab)

Um estudo de 2017 publicado emO novo jornal inglês de medicinacomparou o uso de Opdivo (nivolumab) com Yervoy para terapia adjuvante.

Verificou-se que o Opdivo resultou em sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa do que o Yervoy, com menor incidência de efeitos adversos. Por esse motivo, o Opdivo tornou-se o inibidor de checkpoint preferido para uso na terapia adjuvante.

Em um acompanhamento, o Opdivo também pareceu ter um benefício sustentado em relação ao Yervoy, e esse benefício estava presente independentemente do estágio do melanoma, testes de biomarcadores que prevêem a resposta aos inibidores de checkpoint (expressão de PD-L1), e se um A mutação BRAF estava presente.

Keytruda (pembrolizumab)

Keytruda (pembrolizumabe) agora também é uma opção para terapia adjuvante. Um estudo de 2018 emO novo jornal inglês de medicinaanalisou os benefícios e efeitos colaterais do Keytruda em comparação com um placebo para o melanoma em estágio III após a cirurgia. Semelhante ao Opdivo, o Keytruda levou a uma sobrevida livre de recorrência significativamente mais longa, sem novos efeitos tóxicos.

Terapia direcionada

Uma alternativa à imunoterapia está disponível para cerca de 50% das pessoas com melanoma cutâneo (relacionado à pele) que contém uma mutação BRAF. As terapias direcionadas funcionam visando caminhos específicos no crescimento das células cancerosas e, devido a esse tratamento "preciso" (medicina de precisão), os medicamentos costumam ter significativamente menos efeitos colaterais do que os quimioterápicos.

O tratamento atualmente aprovado é uma combinação do inibidor BRAF Taflinar (dabrafenib) e do inibidor MEK Mekinist (trametinib). Alguns pesquisadores argumentaram que os efeitos da terapia direcionada podem ser mais transitórios do que a imunoterapia, embora um estudo de 2018 noJournal of Clinical Oncologyencontrou um benefício estendido para este regime.

Em contraste com o uso continuado de terapia direcionada com melanoma metastático (terapias direcionadas controlam, mas não curam a doença), o tratamento é continuado por apenas um ano quando usado como tratamento adjuvante. (As possíveis vantagens e desvantagens desses diferentes tratamentos são discutidas abaixo.)

Testes clínicos

Como os tratamentos para o melanoma estão avançando rapidamente e como cada tratamento agora aprovado já foi estudado em um ensaio clínico, recomenda-se que os ensaios clínicos sejam considerados para pessoas com a maioria dos estágios de melanoma. Além dos estudos que examinam as combinações de drogas imunoterápicas, doses mais baixas de drogas imunoterápicas e muito mais, novas terapias, como vacinas adjuvantes, também estão sendo avaliadas. Além disso, o uso desses tratamentosantes da cirurgia (terapia neoadjuvante) está sendo vista como uma opção potencial.

Efeitos colaterais

Como acontece com qualquer medicamento, os tratamentos usados ​​como terapia adjuvante podem ter efeitos colaterais e interações.

Medicamentos para imunoterapia

Os efeitos colaterais dos inibidores de checkpoint podem variar com a droga e, conforme observado acima, tendem a ser mais graves com Yervoy do que com Opdivo ou Keytruda.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem erupção na pele, diarreia, tosse, náusea e fadiga, embora às vezes possam ocorrer reações graves.

Distúrbios endócrinos, como hipotireoidismo, também são comuns. Parece que esses medicamentos não funcionam tão bem para algumas pessoas que também são tratadas com esteróides ou alguns antibióticos. Pessoas com histórico de doenças autoimunes, receptoras de transplante ou que apresentam desempenho ruim podem não ser bons candidatos para esses medicamentos.

Terapia direcionada

Os efeitos colaterais comuns da combinação de Taflinar e Mekinist incluem febre, erupção cutânea, dores de cabeça, diarreia e dores nas articulações. Reações adversas mais sérias às vezes ocorrem e podem incluir sangramento ou perfuração do intestino ou outros problemas de sangramento, coágulos sanguíneos, insuficiência cardíaca e problemas oculares.

Decisão sobre o tratamento

Existem duas decisões que as pessoas precisarão tomar junto com seus médicos: se receberão terapia adjuvante ou não e qual medicamento usar, se a resposta for sim.

Escolha de tratamento versus nenhum tratamento

É importante que as pessoas trabalhem com seu médico para que entendam completamente os benefícios e os riscos associados ao tratamento. A terapia adjuvante pode reduzir o risco de recorrência, mas também aumenta os efeitos colaterais. Embora as diretrizes gerais sejam analisadas por estágio, esses fatores variam de pessoa para pessoa e de tumor.

A preferência pessoal também é importante a ser considerada, com algumas pessoas dispostas a tolerar quaisquer efeitos colaterais pela chance de melhorar a sobrevida, e outras preferindo ter uma melhor qualidade de vida, mesmo que o risco de recorrência seja maior.

Escolha da melhor opção de tratamento

Atualmente, há controvérsias sobre o tratamento adjuvante ideal para pessoas com mutação BRAF (BRAF V600E ou BRAF V600K). No momento, temos apenas estudos separados mostrando a eficácia da imunoterapia e da terapia direcionada, mas nenhum estudo comparando as duas opções em termos de eficácia ou efeitos colaterais. Os estudos individuais são difíceis de comparar, pois alguns estudos incluíram pessoas com melanoma em estágio IIIA e outros não.

Uma vez que a imunoterapia tem uma resposta mais durável do que a terapia direcionada no melanoma em estágio IV (a imunoterapia pode resultar no controle contínuo de um tumor mesmo depois de ser interrompido, mas com a terapia direcionada, o tumor só é controlado enquanto o tratamento for continuado), alguns médicos prefira imunoterapia para pacientes com ou sem mutação BRAF. Outros argumentam que a terapia direcionada pode funcionar de forma diferente como um tratamento adjuvante e algumas pesquisas sugerem que este é o caso.

Taxa de recorrência

Olhando para a resposta de outro ângulo, alguns médicos consideram a história natural da doença e o fato de que muitos desses cânceres recorrem mesmo com terapia adjuvante. Nesse cenário, alguns argumentam que a terapia direcionada deve ser usada como tratamento adjuvante (uma vez que pode ser curativa como tratamento adjuvante, mas não como tratamento para melanoma metastático).

Como a medicação é tomada

A forma como o medicamento é usado às vezes é importante para as pessoas na escolha de uma opção. O Taflinar e o Mekinist são administrados por via oral todos os dias, enquanto os medicamentos da imunoterapia são administrados por via intravenosa (e exigem uma viagem ao centro de infusão) a cada duas ou quatro semanas.

Efeitos colaterais

Algumas pessoas podem tolerar o perfil de efeitos colaterais de um tratamento em relação a outro ou estar mais preocupadas com os efeitos colaterais de curto ou longo prazo. Opdivo (nivolumabe) geralmente causa menos toxicidade do que Taflinar e Mekinist, mas Opdivo tem maior probabilidade de causar toxicidade permanente. No geral, cerca de 10% das pessoas que usam imunoterapia ou terapia direcionada param a medicação devido aos efeitos colaterais.

Existem também diferenças de custo (e cobertura de seguro) que podem desempenhar um papel na decisão.

Uma palavra de Verywell

A medicina está mudando muito rapidamente e, embora seja encorajador que agora haja muito mais opções para o tratamento do melanoma, também há mais decisões a serem tomadas em relação ao tratamento. É importante ser seu próprio defensor de seus cuidados e fazer perguntas. Obter uma segunda opinião nunca foi tão importante, e muitas pessoas optam por consultar médicos especializados em melanoma em um dos maiores centros de câncer designados pelo National Cancer Institute.