Mutações genéticas hereditárias e adquiridas: diferenças no câncer

A diferença entre mutações genéticas hereditárias (linha germinativa) e adquiridas (somáticas) no câncer pode levar a muita confusão. Isso é especialmente verdadeiro se você estiver ouvindo sobre testes genéticos para uma predisposição genética ao câncer, ao mesmo tempo em que ouve sobre testes genéticos para mutações que podem ser tratáveis ​​em um câncer já presente.

Mutações somáticas são aquelas que são adquiridas no processo de formação de um câncer e não estão presentes no nascimento. Eles não podem ser transmitidos às crianças e estão presentes apenas nas células afetadas pelo câncer. Terapias direcionadas agora estão disponíveis para muitas mutações genéticas encontradas em tumores que podem frequentemente controlar o crescimento do câncer (pelo menos por um período de tempo).

Em contraste, as mutações germinativas são herdadas da mãe ou do pai e aumentam as chances de uma pessoa desenvolver câncer. Dito isso, há sobreposição entre os dois, o que aumenta ainda mais a confusão. Veremos exatamente o que é uma mutação genética, as características das mutações hereditárias e adquiridas e daremos exemplos com os quais você pode estar familiarizado.

Mutações Genéticas e Câncer

As mutações genéticas são importantes no desenvolvimento do câncer, pois é oacumulaçãode mutações (danos ao DNA) que resultam na formação de câncer. Genes são segmentos de DNA, e esses segmentos, por sua vez, são o projeto para a produção de proteínas.

Nem todas as mutações genéticas aumentam o risco de desenvolver câncer, mas são as mutações nos genes responsáveis ​​pelo crescimento das células (mutações condutoras) que podem levar ao desenvolvimento da doença. Algumas mutações são prejudiciais, algumas não causam nenhuma alteração e algumas são realmente benéficas.

Os genes podem ser danificados de várias maneiras. As bases que constituem a espinha dorsal do DNA (adenina, guanina, citosina e timina) são o código que é interpretado. Cada três bases estão associadas a um determinado aminoácido. As proteínas, por sua vez, são formadas por cadeias de aminoácidos.

De forma simplista, as mutações podem envolver a substituição, deleção, adição ou rearranjo de pares de bases. Em alguns casos, partes de dois cromossomos podem ser trocadas (translocação).

Tipos de mutações genéticas e câncer

Existem dois tipos principais de genes envolvidos no desenvolvimento do câncer:

Oncogenes: Protooncogenes são genes que estão normalmente presentes no corpo que codificam o crescimento das células, com a maioria desses genes sendo "ativos" principalmente durante o desenvolvimento. Quando sofrem mutação, os protooncogenes são convertidos em oncogenes, genes que codificam proteínas que impulsionam o crescimento das células mais tarde na vida, quando normalmente estariam dormentes. Um exemplo de um oncogene é o gene HER2, que está presente em números muito aumentados em cerca de 25% dos tumores de câncer de mama, bem como em alguns tumores de câncer de pulmão.

Genes supressores de tumor: os genes supressores de tumor codificam proteínas que têm essencialmente um efeito anticâncer. Quando os genes são danificados (veja abaixo), essas proteínas podem reparar o dano ou levar à morte da célula danificada (para que ela não possa continuar a crescer e se tornar um tumor maligno). Nem todas as pessoas expostas a carcinógenos desenvolverão câncer, e a presença de genes supressores de tumor é parte do motivo pelo qual isso ocorre. Exemplos de genes supressores de tumor incluem genes BRCA e o gene p53.

Geralmente (mas nem sempre) é uma combinação de mutações em oncogenes e genes supressores de tumor que leva ao desenvolvimento do câncer.

Como ocorrem as mutações genéticas

Genes e cromossomos podem ser danificados de várias maneiras diferentes. Eles podem ser danificados diretamente, como por radiação, ou indiretamente. As substâncias que podem causar essas mutações são chamadas de carcinógenos.

Embora os carcinogênicos possam causar mutações que iniciam o processo de formação do câncer (indução), outras substâncias que não são cancerígenas podem levar à progressão (promotores). Um exemplo é o papel da nicotina no câncer. A nicotina por si só não parece ser um indutor de câncer, mas pode promover o desenvolvimento de câncer após a exposição a outros carcinógenos.

As mutações também ocorrem comumente devido ao crescimento e metabolismo normais do corpo. Cada vez que uma célula se divide, há uma chance de ocorrer um erro.

Epigenética

Existem também mudanças não estruturais que parecem ser importantes no câncer. O campo da epigenética examina as mudanças na expressão de genes que não estão relacionadas a mudanças estruturais (como metilação do DNA, modificação de histonas e interferência de RNA). Nesse caso, as "letras" que compõem o código interpretado permanecem inalteradas, mas o gene pode estar essencialmente ativado ou desativado. Um ponto encorajador que surgiu desses estudos é que as mudanças epigenéticas (em contraste com as mudanças estruturais) no DNA podem às vezes ser reversíveis.

À medida que a ciência da genômica do câncer avança, é provável que aprendamos muito mais sobre os carcinógenos específicos que levam ao câncer. A "assinatura genética" de um tumor já foi encontrada em alguns casos para suspeitar de um fator de risco específico. Por exemplo, certas mutações são mais comuns em pessoas que fumam e desenvolvem câncer de pulmão, enquanto outras mutações são freqüentemente vistas em não fumantes que desenvolvem a doença.

Mutações do gene somático (adquirido) no câncer

Mutações de genes somáticos são aquelas que são adquiridas após o nascimento (ou pelo menos após a concepção, pois algumas podem ocorrer durante o desenvolvimento do feto no útero). Eles estão presentes apenas nas células que se tornam um tumor maligno e não em todos os tecidos do corpo. Mutações somáticas que ocorrem no início do desenvolvimento podem afetar mais células (mosaicismo).

As mutações somáticas são freqüentemente chamadas de mutações condutoras, pois impulsionam o crescimento de um câncer. Nos últimos anos, vários medicamentos foram desenvolvidos para direcionar essas mutações para controlar o crescimento de um câncer. Quando uma mutação somática é detectada para a qual uma terapia direcionada foi desenvolvida, ela é referida como umacionávelmutação. O campo da medicina conhecido como medicina de precisão é o resultado de medicamentos como esse, que são projetados para mutações genéticas específicas em células cancerosas.

Você pode ouvir o termo "alterações genômicas" ao falar sobre essas terapias, pois nem todas as alterações são mutações per se. Por exemplo, algumas mudanças genéticas consistem em rearranjos e muito mais.

Alguns exemplos de alterações genômicas no câncer incluem:

• Mutações EGFR, rearranjos ALK, rearranjos ROS1, MET e RET no câncer de pulmão
• Mutações BRAF no melanoma (também encontradas em alguns cânceres de pulmão)
• Terapias direcionadas a HER2 para câncer de mama
• Inibidores de mTOR para câncer renal

Mutações do gene da linha germinativa (hereditária) no câncer

As mutações germinativas são aquelas herdadas da mãe ou do pai e estão presentes no momento da concepção. O termo "linha germinativa" deve-se às mutações que estão presentes nos óvulos e espermatozóides chamados de "células germinativas". Essas mutações estão em todas as células do corpo e permanecem por toda a vida.

Às vezes, uma mutação ocorre no momento da concepção (mutações esporádicas) de forma que não é herdada da mãe ou do pai, mas pode ser transmitida à descendência.

As mutações germinativas podem ser autossômicas dominantes (se um dos pais tiver a mutação, há uma chance de 50-50 de um filho herdar a mutação) ou autossômicas recessivas (em média, uma em cada quatro crianças herdará a mutação).

As mutações germinativas também variam em sua "penetrância". A penetrância do gene se refere à proporção de pessoas que carregam uma determinada variante de um gene que expressará a "característica". Nem todo mundo que carrega uma mutação BRCA ou uma das outras mutações genéticas que aumentam o risco de câncer de mama desenvolve câncer de mama devido à "penetrância incompleta".

Além das diferenças na penetrância com uma mutação genética específica, também há uma diferença na penetrância entre as mutações genéticas que aumentam o risco de câncer. Com algumas mutações, o risco de câncer pode ser de 80%, enquanto com outras, o risco pode aumentar apenas ligeiramente.

A penetrância alta e baixa é mais fácil de entender se você pensar na função de um gene. Um gene geralmente codifica uma proteína específica. A proteína que resulta de uma "receita" anormal pode ser apenas um pouco menos eficaz em fazer seu trabalho, ou pode ser completamente incapaz de fazer seu trabalho.

Um tipo específico de mutação genética, como as mutações BRCA2, pode aumentar o risco de vários tipos de câncer (na verdade, existem muitas maneiras pelas quais o gene BRCA2 pode sofrer mutação).

Quando os cânceres se desenvolvem devido a mutações na linha germinativa, são considerados cânceres hereditários, e acredita-se que as mutações na linha germinativa sejam responsáveis ​​por 5% a 20% dos cânceres.

O termo "câncer familiar" pode ser usado quando uma pessoa tem uma mutação genética conhecida que aumenta o risco, ou quando uma mutação ou outra mudança é suspeitada com base no agrupamento de cânceres na família, mas os testes atuais não conseguem identificar uma mutação. A ciência que cerca a genética do câncer está se expandindo rapidamente, mas de muitas maneiras ainda está em sua infância. É provável que nossa compreensão do câncer hereditário / familiar aumente significativamente em um futuro próximo.

Os estudos de associação do genoma (GWAS) também podem ser reveladores. Em alguns casos, pode ser uma combinação de genes, incluindo genes que estão presentes em uma proporção significativa da população, que confere um risco aumentado. O GWAS examina o genoma inteiro de pessoas com uma característica (como câncer) e compara com pessoas sem a característica (como câncer) para procurar diferenças no DNA (polimorfismos de nucleotídeo único). Esses estudos já descobriram que uma condição que se pensava ser amplamente ambiental (degeneração macular do início da idade) na verdade tem um componente genético muito forte.

Sobreposição e confusão

Pode haver sobreposição entre mutações hereditárias e adquiridas, e isso pode levar a uma confusão considerável.

Mutações específicas podem ser somáticas ou germinativas

Algumas mutações genéticas podem ser hereditárias ou adquiridas. Por exemplo, a maioria das mutações do gene p53 são somáticas ou se desenvolvem durante a idade adulta. Muito menos comumente, as mutações do p53 podem ser herdadas e dar origem a uma síndrome conhecida como síndrome de Li-Fraumeni.

Nem todas as mutações direcionáveis ​​são somáticas (adquiridas)

Mutações de EGFR com câncer de pulmão são geralmente mutações somáticas adquiridas no processo de desenvolvimento do câncer. Algumas pessoas tratadas com inibidores de EGFR desenvolvem uma mutação de resistência conhecida como T 790M. Esta mutação "secundária" permite que as células cancerosas contornem a via bloqueada e cresçam novamente.

Quando mutações T 790M são encontradas em pessoas que não foram tratadas com inibidores de EGFR, no entanto, elas podem representar mutações germinativas, e pessoas que têm mutações T 790M germinativas e nunca fumaram têm maior probabilidade de desenvolver câncer de pulmão do que aquelas sem a mutação que fumou.

Efeito das mutações da linha germinativa no tratamento

Mesmo quando mutações somáticas estão presentes em um tumor, a presença de mutações na linha germinativa pode afetar o tratamento. Por exemplo, alguns tratamentos (inibidores de PARP) podem ter relativamente pouco uso entre pessoas com câncer metastático em geral, mas podem ser eficazes em pessoas com mutações BRCA.

Interação de mutações genéticas hereditárias e somáticas

Para aumentar a confusão, acredita-se que mutações genéticas hereditárias e somáticas podem interagir no desenvolvimento do câncer (carcinogênese), bem como na progressão.

Teste genético vs. teste genômico com câncer de mama

O teste genético no contexto do câncer de mama tem sido particularmente confuso e agora às vezes é referido como teste genético (ao procurar mutações hereditárias) ou teste genômico (ao procurar mutações adquiridas, como determinar se mutações específicas estão presentes em um tumor de mama que aumenta o risco de recorrência e, portanto, sugere que a quimioterapia deve ser administrada).

Uma palavra de Verywell

Aprender sobre as diferenças entre mutações genéticas hereditárias e adquiridas é confuso, mas muito importante. Se você tem um ente querido que foi informado de que tem uma mutação genética em um tumor, você pode estar com medo de também estar em risco. É útil saber que a maioria dessas mutações não é hereditária e, portanto, não aumenta o risco. Por outro lado, conhecer as mutações da linha germinativa permite que as pessoas tenham a oportunidade de fazer testes genéticos, quando apropriado. Em alguns casos, ações podem ser tomadas para reduzir o risco. Pessoas que têm uma mutação germinativa e esperam reduzir o risco de desenvolver câncer são agora chamadas de prevalentes (sobrevivendo a uma disposição PRE para o câncer).