Famílias com predisposição ao câncer: a síndrome de Li-Fraumeni

A síndrome de Li-Fraumeni, ou LFS, é uma condição genética que predispõe os indivíduos a uma variedade de tipos de câncer. Pessoas com LFS geralmente desenvolvem esses cânceres mais cedo na vida do que é típico da população em geral. Também pode haver um risco maior de um segundo câncer ou câncer subsequente no LFS.

A síndrome foi reconhecida pela primeira vez em várias famílias que desenvolveram uma grande variedade de tipos de câncer, especialmente sarcomas, no início da vida. Além disso, os membros da família pareciam ter maior probabilidade de desenvolver vários tipos de câncer novos e diferentes ao longo da vida. Frederick Li e Joseph Fraumeni Jr, foram os primeiros médicos que relataram essas descobertas em 1969, e é assim que o LFS recebeu seu nome.

Por que o maior risco de câncer?

Pessoas com síndrome de Li-Fraumeni têm um risco maior de câncer porque herdaram o que é conhecido como mutação da linha germinativa em um importante gene chamadoTP53.

Uma mutação da linha germinativa é uma mudança genética que ocorreu na linha germinativa dos pais do indivíduo afetado, ou seja, uma mutação ocorre inicialmente nas células dos ovários ou testículos que dão origem ao óvulo e esperma. Mutações nessas células são os únicos tipos de mutações que podem ser passadas diretamente para a prole no momento da concepção, quando o óvulo e o espermatozóide se encontram para formar um zigoto. Assim, as mutações da linha germinativa afetarão todas as células do corpo da nova prole; em contraste, as mutações somáticas se desenvolvem em algum lugar de um indivíduo em algum pontodepois deconcepção, ou muito, muito mais tarde, e afetam um número variável de células do corpo.

As principais mutações da linha germinativa em famílias com LFS são aquelas que afetam a função doTP53gene. No mundo da pesquisa do câncer, oTP53 gene é tão importante que é chamado de "guardião do genoma".

TP53 é um gene supressor de tumor, ou seja, é um gene que protege uma célula de uma etapa no caminho para o câncer. Quando este gene sofre mutação de tal forma que não funciona como pretendido, ou de forma que sua função é bastante reduzida, a célula pode progredir para o câncer, muitas vezes em combinação com outras alterações genéticas. Testando paraTP53 As mutações da linha germinativa foram desenvolvidas pela primeira vez em 1990, quando a ligação entre o p53 e o LFS foi confirmada. Desde então, quase 250 mutações em todo oTP53 gene foram detectados.

Uma mutação em outro gene, hCHK2, também foi associada ao LFS; no entanto, seu significado não é claro. O gene hCHK2 é um gene supressor de tumor que é ativado em resposta a danos no DNA. Apenas um pequeno número de famílias carrega essa mutação, e os afetados têm uma gama semelhante de doenças malignas como aqueles com as mutações TP53.

Qual é o risco?

Estima-se que, em geral, uma pessoa com LFS tem 50% de chance de desenvolver câncer aos 40 anos e 90% de chance aos 60 anos. Se você tem LFS, seu risco individual depende em parte se você é homem ou mulher, com as mulheres geralmente tendo um risco maior do que os homens.

Se você olhar para o risco de câncer ao longo da vida em homens e mulheres com LFS aos 50 anos, o risco de desenvolver câncer se divide da seguinte forma: 93% para mulheres e 68% para homens. Se desenvolverem câncer, as mulheres também tendem a desenvolvê-lo mais cedo: 29 anos, em média, contra 40 anos nos homens.

O maior risco em mulheres é principalmente devido ao câncer de mama de início precoce, de acordo com o estudo de Mai e colegas. Esses pesquisadores também descobriram que, entre as mulheres com teste positivo paraTP53mutações, o câncer de mama foi de longe a doença maligna mais comum. A incidência cumulativa de câncer de mama foi de cerca de 85% aos 60 anos. No mesmo estudo, o risco de câncer de mama aumentou significativamente durante os 20 anos de idade, confirmando que o rastreamento do câncer de mama a partir dos 20 anos é uma boa prática em mulheres com LFS.

Este nível de risco paraTP53mutações é comparável ao observado em mulheres com mutações germinativas em BRCA1 e BRCA2 - genes que ganharam destaque com reportagens da mídia sobre testes genéticos de mutações BRCA1 / 2 e mastectomias preventivas (por celebridades como Angelina Jolie).

Quais são os principais cânceres envolvidos?

Qualquer câncer pode se desenvolver em qualquer indivíduo a qualquer momento. No entanto, as pessoas com LFS são conhecidas por ter diagnóstico precoce de câncer e alto risco ao longo da vida de vários tipos de câncer "essenciais", incluindo o seguinte:

• Osteossarcoma - o tipo mais comum de câncer que começa nos ossos
• Sarcomas de tecidos moles - um tipo de câncer que se desenvolve a partir de certos tecidos, como gordura, músculo, nervos, tecidos fibrosos, vasos sanguíneos ou tecidos profundos da pele
• Câncer de mama de início precoce
• Tumores cerebrais
• Leucemia - um câncer das células formadoras de sangue
• Carcinoma cortical adrenal - um câncer do córtex adrenal, que é a camada externa das glândulas adrenais (as glândulas adrenais ficam no topo dos rins e desempenham um papel importante em várias funções hormonais)

Em um estudo de Kleihues em 1997, o sarcoma mais comumente identificado na LFS foi o osteossarcoma, correspondendo a 12,6% dos casos, seguido por tumores cerebrais (12%) e sarcomas de partes moles (11,6%). Dos sarcomas de partes moles, os rabdomiossarcomas foram os mais frequentemente identificados. Outros sarcomas menos frequentes relatados incluem fibrossarcomas (que não são mais considerados uma entidade verdadeira), fibroxantomas atípicos, leiomiossarcomas, lipossarcomas orbitais, sarcomas fusiformes e sarcomas pleomórficos indiferenciados. Neoplasias hematológicas ou cânceres do sangue (como leucemia linfoblástica aguda e linfoma de Hodgkin) e carcinomas adrenocorticais ocorreram com uma frequência de 4,2% e 3,6%, respectivamente.

À medida que mais famílias com mutações genéticas típicas de LFS foram identificadas, muitos mais cânceres foram implicados.

O espectro do câncer LFS se expandiu para incluir melanoma, pulmão, trato gastrointestinal, tireóide, ovário e outros cânceres.

Com base em avaliações tradicionais, o risco de desenvolver sarcoma de tecidos moles e câncer cerebral parece ser maior na infância, enquanto o risco de osteossarcoma pode ser maior durante a adolescência, e o risco de câncer de mama feminino aumenta significativamente por volta dos 20 anos e continua até mais tarde idade adulta. Essas estatísticas estão sujeitas a mudanças, no entanto, uma vez que as práticas de teste de genes de predisposição ao câncer estão evoluindo.

Como é definida a síndrome de Li-Fraumeni?

Existem diferentes critérios e definições para esta síndrome. Alguns são mais inclusivos do que outros. LFS clássico é a definição mais restritiva, uma vez que requer um diagnóstico de sarcoma antes dos 45 anos, enquanto as definições subsequentes, como os critérios de Chompret, tentam contribuir para o desenvolvimento do conhecimento científico sobre os tipos de tumor e idades ao diagnóstico.

Critérios LFS clássicos:

• Você foi diagnosticado com um sarcoma (um tipo de câncer que inclui células de origem muscular / esquelética / articular / gordurosa) antes dos 45 anos e
• Ter um parente de primeiro grau (pai, irmão ou filho) com qualquer câncer diagnosticado antes dos 45 anos e
• Ter outro parente de primeiro ou segundo grau (inclui tias, tios e mais) com qualquer câncer diagnosticado antes dos 45 anos ou um sarcoma diagnosticado em qualquer idade.

Critérios semelhantes a Li-Fraumeni (LFL):

• Os critérios LFL lançam uma rede mais ampla para incluir outros tipos de câncer e alguns parentes diagnosticados após os 45 anos, e há duas definições diferentes em uso:
• Definição de vidoeiro: você é diagnosticado com qualquer câncer infantil ou sarcoma, tumor cerebral ou carcinoma adrenocortical diagnosticado antes dos 45 anos e tem um parente de primeiro ou segundo grau com um câncer típico de Li-Fraumeni (sarcoma, câncer de mama, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical ou leucemia) em qualquer idade e ter um parente de primeiro ou segundo grau com qualquer câncer antes dos 60 anos.
• Definição de enguia: Você tem dois parentes de primeiro ou segundo grau com doenças malignas relacionadas a Li-Fraumeni (sarcoma, câncer de mama, tumor cerebral, leucemia, tumor adrenocortical, melanoma, câncer de próstata, câncer de pâncreas) em qualquer idade.

Critérios de Chompret:

• Você tem um tumor pertencente ao espectro de tumor de Li-Fraumeni (sarcoma de tecidos moles, osteossarcoma, câncer de mama na pré-menopausa, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia ou câncer de pulmão broncoalveolar) antes dos 46 anos e tem pelo menos um primeiro ou segundo - parente grau com um tumor de Li-Fraumeni (exceto câncer de mama, se você tiver câncer de mama) antes dos 56 anos ou com vários tumores ou
• Você tem vários tumores (exceto tumores de mama múltiplos), dois dos quais pertencem ao espectro tumoral de Li-Fraumeni e o primeiro ocorreu antes dos 46 anos ou
• Você foi diagnosticado com carcinoma adrenocortical ou tumor do plexo coróide, independentemente da história familiar.

De acordo com a revisão do LFS por Schneider e colegas, pelo menos 70% dos indivíduos diagnosticados clinicamente (isto é, usando definições como as acima) têm uma mutação germinativa prejudicial identificável naTP53gene supressor de tumor.

Manejo de cânceres

Se um indivíduo com LFS desenvolver câncer, o tratamento de rotina do câncer é recomendado, com exceção do câncer de mama, no qual a mastectomia, ao invés de mastectomia, é recomendada para reduzir os riscos de um segundo câncer de mama e evitar a radioterapia.

Aqueles com LFS são aconselhados a evitar a terapia de radiação sempre que possível, a fim de limitar o risco de malignidades secundárias induzidas por radiação. No entanto, quando a radiação é considerada clinicamente necessária para melhorar a chance de sobrevivência de uma determinada doença maligna, ela pode ser usada a critério do médico assistente e do paciente.

Triagem e Vigilância

Tem havido uma crescente demanda por especialistas para formar um consenso sobre como as famílias com FLS devem ser rastreadas e cuidadas. Infelizmente, embora a ciência esteja evoluindo rapidamente, ainda não existe tal consenso em todas as áreas.

A frequência de prejudiciaisTP53 mutações na população em geral são desconhecidas e a verdadeira frequência de FLS é desconhecida. As estimativas variam entre 1 em 5.000 e 1 em 20.000. À medida que mais famílias passamTP53testes, a verdadeira prevalência de LFS pode se tornar mais clara.

Lidando com o risco de câncer de mama

Nos Estados Unidos, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam ressonância magnética de mama anual para aqueles com FLS entre as idades de 20–29 anos e ressonância magnética anual e mamografia de 30 a 75 anos. Na Austrália, as diretrizes nacionais recomendam que a mastectomia bilateral deve ser oferecida; caso contrário, a ressonância magnética anual da mama é recomendada de 20 a 50 anos. Schon e colegas recomendam que a opção de mastectomia bilateral com redução de risco ou rastreamento de mama deve ser considerada em mulheres sem câncer com uma mutação noTP53 gene.

Recomendações NCCN

Com base na descoberta de que o risco de câncer de mama aumenta significativamente após a segunda década, as recomendações incluem que a mastectomia bilateral deve ser considerada a partir dos 20 anos de idade. menos probabilidade de beneficiar mulheres com mais de 60 anos.

• Conscientização das mamas, a partir dos 18 anos, com autoexame periódico e consistente das mamas.
• Exame clínico das mamas, a cada 6-12 meses, a partir dos 20 anos
• Idade 20-29 anos, rastreamento anual de ressonância magnética de mama com contraste
• Idade 30-75 anos, rastreamento anual de ressonância magnética de mama com contraste e mamografia levando em consideração a tomossíntese
• Idade> 75 anos, o manejo deve ser considerado individualmente.
• Para mulheres com umTP53que são tratadas para câncer de mama e que não fizeram mastectomia bilateral, o rastreamento com ressonância magnética anual da mama e mamografia deve continuar conforme descrito acima.
• Quando a opção de mastectomia para redução de risco for discutida, deve haver um conselho sobre o grau de proteção, o grau de risco de câncer específico para a idade, as opções de reconstrução e os riscos concorrentes de outros tipos de câncer. Aspectos psicossociais, sociais e de qualidade de vida de se submeter à mastectomia para redução de risco devem ser incluídos nessas discussões.

Lidando com outro risco de câncer

Recomendações NCCN

• Exame físico abrangente, incluindo exame neurológico com alto índice de suspeita de cânceres raros e segundas neoplasias em sobreviventes do câncer a cada 6–12 meses.
• Colonoscopia e endoscopia alta a cada 2–5 anos, começando aos 25 anos ou 5 anos antes do câncer de cólon mais antigo conhecido na família (o que ocorrer primeiro).
• Exame dermatológico anual a partir dos 18 anos.
• RNM anual de corpo inteiro
• A ressonância magnética anual do cérebro pode ser realizada como parte da ressonância magnética de corpo inteiro ou como um exame separado.

Outras formas de triagem e vigilância

Houve um ensaio piloto de tomografia por emissão de pósitrons (FDG-PET) / tomografias computadorizadas em adultos com LFS que detectou tumores em três de 15 indivíduos. Essas varreduras PET-CT, embora ótimas para encontrar certos tumores, também aumentam a exposição à radiação cada vez que são feitas, então esse método de varredura foi interrompido e mudou para ressonância magnética de corpo inteiro para adultos comTP53variantes prejudiciais.

Vários grupos de pesquisa começaram a usar um programa de triagem intensivo que inclui ressonância magnética rápida de corpo inteiro, ressonância magnética do cérebro, ultrassom abdominal e testes de laboratório da função cortical adrenal. Este tipo de programa de vigilância pode melhorar a sobrevivência de pessoas com LFS detectando tumores antes que haja qualquer sintoma, mas mais estudos são necessários para mostrar que este tipo de regime funciona em adultos e crianças com LFS.

Indivíduos com LFS foram questionados sobre suas atitudes em relação à vigilância do câncer, e a maioria parece acreditar no valor da vigilância para detectar tumores em um estágio inicial. Eles também relataram uma sensação de controle e segurança associada à participação em um programa regular de vigilância.

Testando Crianças para Mutações TP53

É possível testar crianças e adolescentes para as mutações marcantes do LFS, mas foram levantadas questões sobre os riscos, benefícios e limitações potenciais de fazê-lo, incluindo a falta de vigilância comprovada ou estratégias de prevenção e preocupações sobre estigmatização e discriminação.

É recomendado que o teste de indivíduos com idade inferior a 18 anos paraTP53 as variantes patogênicas podem ser realizadas em um programa que fornece informações e aconselhamento pré e pós-teste.