A terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) é um tipo de imunoterapia chamada imunoterapia com células adotivas.
A terapia TIL ainda é experimental e mais frequentemente usada como parte de um ensaio clínico. Dito isso, é uma adição excitante ao arsenal do câncer, pois é freqüentemente usado para tratar cânceres que não responderam às opções de tratamento convencionais.
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O Desenvolvimento de Imunoterapias
Como nosso sistema imunológico (ou componentes de nosso sistema imunológico) pode lutar contra o câncer, o campo da imunoterapia para tratar o câncer está crescendo.
O que são linfócitos infiltrantes de tumor?
Os linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) são células imunes que migraram da corrente sanguínea para um tumor (infiltrado no tumor). TILs são células muito poderosas que têm funções diferentes. As células T assassinas (diferentes das células assassinas naturais), em particular, são capazes de reconhecer e matar diretamente os cânceres de uma forma muito específica.
Como os cânceres escapam do sistema imunológico: por que seus próprios TILs podem não ser suficientes
Ter um maior número de TILs dentro de um tumor está correlacionado com o prognóstico (mais dessas células pode significar um melhor prognóstico) e o número de TILs desempenha um papel na progressão e na resposta ao tratamento. Então, por que esses linfócitos não eliminam completamente o câncer?
Existem várias razões pelas quais os cânceres escapam do sistema imunológico, incluindo:
- Os cânceres são "inteligentes": eles usam vários mecanismos para escapar da detecção. Em outras palavras, é como se eles colocassem uma máscara que os disfarça para que pareçam células normais que pertencem. Para serem ativadas, as células imunológicas devem reconhecer que um invasor está presente.
- Células imunológicas oprimidas: O exército é muito pequeno (falta de números suficientes) ou é incapaz de agir por tempo suficiente para conquistar o número de invasores (células cancerosas) presentes.
A terapia TIL pode superar alguns desses fatores ativando e expandindo o exército de TILs disponíveis para combater um tumor.
Terapia adotiva de células T
A imunoterapia pode ser confusa, pois existem muitas abordagens diferentes. Existem três tipos diferentes de terapia com células T adotivas.
- Terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos (terapia CAR T)
- Terapia de células T receptoras de células T
- Terapia TIL
A diferença com a terapia TIL é que ela usa células T retiradas de um tumor, em vez da corrente sanguínea.
O papel das células T no câncerTratamento com linfócitos infiltrantes de tumor
A terapia TIL agora pode ser usada para vários tipos de câncer, mas começa com uma amostra de um tumor (geralmente uma biópsia) para obter TILs.
Etapas da terapia TIL
Existem várias etapas diferentes envolvidas na terapia de infiltração de linfócitos tumorais, sendo que a combinação dessas etapas geralmente requer cerca de três semanas para ser realizada.
- Obtenção de TILs: isso é feito por meio da remoção cirúrgica de um tumor ou, mais comumente, por meio de uma biópsia. Uma vez obtidos, os TILs são extraídos do tumor.
- Identificação e crescimento das células: Depois que os TILs são obtidos, eles são cultivados no laboratório. A cultura de células é estimulada com interleucina-2 para acelerar o crescimento.
- Quimioterapia: Enquanto as células estão sendo cultivadas no laboratório, a pessoa em tratamento receberá quimioterapia. Isso é feito para esgotar o corpo de uma série de células do sistema imunológico (especialmente células assassinas naturais e "Tregs") que competiriam com os TILs expandidos quando fossem infundidos.
- Infusão: Uma vez que um número suficiente de TILs tenha crescido, eles são infundidos de volta no corpo da pessoa. As pessoas também recebem tratamento com interleucina-2 para estimular o crescimento das células uma vez no corpo. Durante a quimioterapia e a infusão, as pessoas costumam ficar hospitalizadas por 7 a 10 dias.
Ao contrário de muitos tratamentos de câncer, a terapia TIL geralmente envolve apenas um tratamento (embora longo e árduo).
No futuro, os cientistas estão olhando para outras modificações, como a edição genética de TILs para melhorar a terapia.
Câncer Tratados
A terapia TIL é geralmente usada para pessoas com câncer metastático que já receberam vários tratamentos e não estão respondendo. Nesse cenário, a terapia TIL é muito estimulante, pois geralmente é usada em pessoas com prognóstico muito ruim e poucas opções de tratamento.
A maioria dos estudos iniciais usando terapia TIL foi conduzida com melanoma. Desde então, a eficácia foi observada para algumas pessoas com:
- Cancer de colo
- Cancro do ducto biliar
- Câncer de mama
- Cânceres relacionados ao papilomavírus humano (HPV)
Quando a terapia TIL é mais eficaz?
Se um tipo de câncer seria um bom candidato para a terapia TIL depende de uma série de fatores, incluindo:
- Imunogenicidade
- O número de TILs que são infundidos
- A resposta do tratamento inicial
Imunogenicidade
A imunogenicidade é a capacidade das células / tecidos de provocar uma resposta imune e geralmente é considerada uma resposta fisiológica indesejável.
Veremos alguns exemplos de cânceres que foram tratados com TIL para descrever o que foi visto até agora com eficácia.
Melanoma
Vários estudos já demonstraram os benefícios da terapia TIL para algumas pessoas com melanoma metastático.
Um acompanhamento de longo prazo de 2020 de pessoas com melanoma tratadas com terapia TIL define melhor o que as pessoas podem esperar com melanoma metastático e tratamento TIL. Os pacientes no estudo tinham melanoma metastático pré-tratado intensamente, muitos tendo recebido inibidores de checkpoint no passado, mas com progressão. Como tal, a sua sobrevida global mediana esperada teria sido inferior a oito meses.
A terapia TIL resultou em uma taxa de resposta de 36% e doença estável em 44% para uma taxa de controle da doença de 80%. Para aqueles que responderam, a duração mediana da resposta não foi alcançada em 18 meses de acompanhamento (mais de 50% das pessoas continuaram a responder).
Os benefícios dessa abordagem eram que era um tratamento único e os efeitos colaterais eram incomuns após as primeiras duas semanas.
O resultado final em TIL neste cenário é que, com melanoma metastático, a terapia TIL oferece ainda outra linha de tratamento além das terapias direcionadas (inibição de BRAF) e inibidores de checkpoint.
Outros cânceres
Existem estudos que foram concluídos ou estão em andamento examinando outros tipos de câncer além do melanoma.
A terapia TIL resultou na regressão do tamanho do tumor para pessoas com câncer do ducto biliar, câncer cervical e câncer de cólon.
Um achado emocionante foi observado em uma paciente com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio metastático. As células do câncer de mama tendem a ter poucas mutações (baixa carga de mutação) e, uma vez que essas células não parecem tão anormais quanto muitas células cancerosas (como as encontradas no câncer de pulmão, melanoma e câncer de bexiga), a imunoterapia com inibidores de checkpoint mostrou-se relativamente pequena promessa.
Os cânceres que têm uma alta carga de mutação são muito mais propensos a responder aos inibidores de checkpoint, como o Keytruda.
O paciente foi tratado com TILs que foram projetados para tratar quatro mutações no tumor da pessoa. Ela teve uma resposta completa e durável à terapia TIL e permaneceu livre do câncer 22 meses após a infusão.
Digno de nota é que os TILs foram criados para lidar com as mutações em seu tumor e não foram TILs simplesmente encontrados dentro de seu tumor como com os estudos de melanoma discutidos acima.
Com os cânceres relacionados ao papilomavírus humano (HPV), acredita-se que a terapia TIL pode ser útil devido à aparência molecular única desses cânceres. Em um pequeno estudo analisando pessoas com cânceres metastáticos relacionados ao HPV - como câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço e câncer anal - os pesquisadores observaram uma taxa de resposta de 28% à terapia.
Embora relativamente pequeno, isso ocorria em pessoas que, de outra forma, não respondiam a nenhuma das terapias disponíveis. Além disso, um em cada dez alcançou uma resposta completa que ainda estava presente pelo menos quatro anos após o tratamento ser administrado.
A terapia TIL está sendo estudada em ensaios clínicos para uma ampla gama de tumores sólidos, incluindo:
- Câncer de mama triplo-negativo
- Cânceres de cabeça e pescoço
- Osteosarcoma
- Câncer anaplásico de tireoide
Além disso, estudos pré-clínicos sugerem que alguns outros tumores, como câncer epitelial de ovário, também podem ser bons candidatos para esse tratamento.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais relacionados à terapia TIL são relativamente menores em comparação com muitos tratamentos de câncer, e a maioria deve-se à quimioterapia administrada antes da infusão dos TILs.
A maioria dos sintomas relacionados à terapia TIL surgem especificamente logo após a infusão e incluem:
- Febre de curto prazo
- Arrepios
- Falta de ar
Posteriormente, os sintomas às vezes incluem doenças autoimunes, como vitiligo ou uveíte, embora não se saiba se esses sintomas estão relacionados à terapia TIL ou não. Outros efeitos colaterais incluem:
- Uma contagem de plaquetas baixa (trombocitopenia)
- Anemia
- Contagem baixa de leucócitos (neutropenia)
A infusão de interleucina também pode causar alguns sintomas, como alterações na pressão arterial e frequência cardíaca. Felizmente, a maioria deles ocorre enquanto as pessoas permanecem hospitalizadas.
Muito poucos eventos adversos novos foram observados duas ou mais semanas após a infusão de TIL, e acredita-se que isso possa estar relacionado ao fato de que a terapia de TIL é um tratamento único, em vez de tratamentos contínuos.
Vantagens
Como acontece com qualquer tratamento, existem prós e contras associados à terapia TIL.
Das vantagens, talvez a mais importante seja que a terapia TIL às vezes oferece uma linha adicional de tratamento depois que outras se esgotam; um que em alguns casos pode resultar no controle completo e duradouro de um câncer. Ele também tem uma vantagem clara de ser uma terapia única, em vez de uma terapia contínua.
A terapia TIL é algo que os médicos podem planejar e colocar em segundo plano. Por exemplo, em pessoas que não têm doença metastática ou serão tratadas com outras terapias, os TILs de um tumor podem ser salvos no caso de haver recorrência do câncer.
Desvantagens
Uma grande desvantagem é o tempo e o custo do tratamento.
A terapia TIL é trabalhosa em laboratório e requer internações hospitalares que podem durar algumas semanas. Embora seja quase o máximo em atendimento personalizado, não é um tratamento que pode ser usado amplamente, pois cada pessoa deve ser tratada com TILs que abordem as anormalidades únicas em seu tumor único.
Também pode ser difícil para as pessoas receberem terapia TIL. Por se tratar de um tratamento muitas vezes utilizado como última tentativa de controle de um tumor, muitas pessoas estão muito doentes e podem não conseguir esperar por um processo de aprovação e muito menos pelo tempo de preparação do tratamento.
Uma palavra de Verywell
A terapia com linfócitos infiltrantes de tumor é uma opção estimulante, pois às vezes pode levar a respostas - até mesmo respostas completas e duradouras - em pessoas com melanoma metastático que esgotaram todas as outras terapias. Os primeiros estudos sugerem que o tratamento também é promissor para vários outros tipos de câncer.
À medida que mais opções de tratamento são desenvolvidas, é mais importante do que nunca aprender sobre as várias opções de tratamento disponíveis e ser um participante ativo em seus cuidados. Felizmente, com muitos grupos disponíveis nas redes sociais, as pessoas agora podem receber suporte e aprender sobre as pesquisas mais recentes sobre o câncer sem precisar sair de casa.
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