Mutações PIK3CA em câncer de mama metastático

As mutações do gene PIK3CA são alterações genéticas encontradas em alguns cânceres de mama (bem como em outros cânceres) que parecem promover o crescimento dos tumores. PIK3 (fosfoinositídeo 3-quinase), a proteína produzida por esse gene, é parte de uma via de sinalização que foi estudada extensivamente na esperança de deter o crescimento do câncer de mama metastático. As mutações do gene PIK3CA são comuns no câncer de mama, ocorrendo em cerca de 30% a 40% dos tumores, e mais comumente encontradas no câncer de mama com receptor de estrogênio positivo.

A mutação parece ser importante no desenvolvimento de câncer, progressão e resistência a alguns tratamentos, incluindo terapias direcionadas a HER2 e quimioterapia em pessoas com câncer de mama HER2 positivo. Embora se pensasse que a mutação estava associada a um pior prognóstico no passado, ela pode indicar um melhor prognóstico em cânceres de mama com receptor hormonal positivo, pelo menos nos primeiros dez anos após o diagnóstico.

Em 2019, o medicamento Piqray (alpelisibe) foi aprovado para mulheres e homens na pós-menopausa com câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo com teste positivo para uma mutação PIK3CA. Quando usada neste cenário, a combinação de Piqray e Faslodex (fulvestrant) quase dobrou a sobrevida livre de progressão em pessoas que progrediram com terapia hormonal.

Mutações PIK3

Compreender as mudanças genéticas (alterações genômicas) nas células cancerosas não apenas ajuda os pesquisadores a entender melhor como o câncer pode crescer e se espalhar, mas pode fornecer alvos para medicamentos que podem controlar o crescimento de tumores.

As células cancerosas surgem quando uma série de mutações ou outras alterações genéticas em uma célula normal levam a uma célula que cresce sem controle. Nem todas as mutações são importantes no câncer.

Mutações PIK3 são consideradas "mutações condutoras", em que as proteínas produzidas pela mudança genéticadirigiro crescimento da célula.

As alterações genéticas nas células cancerosas também podem ajudar uma célula a evitar a morte (apoptose), alterar seu metabolismo e aumentar sua capacidade de se libertar e viajar para outras partes do corpo (metástase).

Para aqueles que estão familiarizados com algumas das vias de sinalização envolvidas no crescimento do câncer, PIK3CA está na via P13K / AKT / mTOR, uma via que está envolvida em vários processos diferentes no crescimento celular.

Condições e cânceres associados a mutações PIK3CA

Com o teste genético agora disponível para procurar umpredisposiçãoao câncer, falando sobre mutações genéticas que conduzem ocrescimentode câncer pode ser muito confuso. Isso é mais fácil de entender dividindo essas mutações em duas categorias:

• Mutações germinativas (herdadas): mutações germinativas são alterações genéticas que estão presentes desde o momento da concepção (hereditárias) e são encontradas em todas as células do corpo. Essas mutações podem aumentar o risco de câncer, mas geralmente não são direcionadas no tratamento do câncer. As mutações BRCA são um exemplo de mutações da linha germinativa. A maioria das mutações da linha germinativa (como as dos genes BRCA) ocorrem em genes supressores de tumor, genes que codificam proteínas que funcionam para reparar DNA danificado (por exemplo, de toxinas ambientais) ou eliminam células que não podem ser reparadas para que possam ' t se desenvolvem em células cancerosas.
• Mutações somáticas (adquiridas): mutações como as mutações PIK3CA são consideradas mutações somáticas e são adquiridas no processo de transformação de uma célula em uma célula cancerosa. Eles são encontrados apenas no tecido ou órgão afetado pelo câncer e não em outras células do corpo. Eles não são considerados hereditários e não podem ser passados ​​de uma mãe ou pai para um filho. Quando drogas (terapias direcionadas) estão disponíveis para essas mutações, as mutações são referidas como mutações "direcionáveis" (tratáveis) ou alterações genéticas.

Além de desempenhar um papel em muitos cânceres de mama, mutações PIK3CA foram observadas em uma dúzia de outros cânceres, particularmente câncer uterino, câncer de bexiga, câncer de cólon e câncer de cabeça e pescoço.

Quando as mutações somáticas PIK3CA ocorrem no início do desenvolvimento (desenvolvimento embrionário), elas podem levar a uma série de doenças raras caracterizadas pelo crescimento excessivo de tecidos. O momento da mutação influencia o tipo de distúrbio de crescimento excessivo; distúrbios que podem ser leves ou graves e variam de um dedo dilatado a uma perna dilatada a um aumento maciço de grandes vasos sanguíneos.

Surpreendentemente, a incidência de câncer em pessoas com esses distúrbios de crescimento excessivo não aumentou. Mutações PIK3CA também foram observadas em algumas doenças benignas da pele, como ceratoses seborreicas.

História

A enzima codificada pelo gene PIK3CA, fosfoinositídeo 3-quinase (P13K) foi descoberta pela primeira vez como um transdutor de sinal no crescimento celular em 1988 e pela primeira vez em cânceres sólidos em 2004. Desde então, a hiperativação da sinalização P13K / AKT foi considerada uma alteração genética "impulsionadora" comum em vários tipos de câncer.

Embora uma série de medicamentos diferentes tenham sido estudados que têm como alvo o P13K para o tratamento do câncer de mama metastático, não foi até recentemente que um medicamento que visa uma subunidade específica desta enzima (a subunidade alfa) foi considerado eficaz em algumas pessoas com metástase câncer de mama, mas com toxicidade razoável.

O medicamento Piqray (alpelisibe) foi aprovado em maio de 2019 para mulheres na pós-menopausa e homens com câncer de mama metastático que progrediu com terapia endócrina.

Papel das mutações PIK3CA no câncer de mama

Ao discutir as mutações PIK3CA no câncer de mama, é importante observar que essa mutação pode coexistir com outras alterações genéticas (como HER2).

Algumas das maneiras pelas quais as mutações PIK3CA podem desempenhar um papel no câncer de mama incluem:

• Desenvolvimento de câncer de mama: as mutações PIK3CA parecem desempenhar um papel importante na oncogênese, ou no processo de desenvolvimento do câncer em primeiro lugar. Isso é apoiado pelo fato de que parece haver uma alta frequência de mutações PIK3CA no câncer de mama em estágio 0 ou DCIS (carcinoma ductal in situ).
• Evasão da morte celular: acredita-se que as mutações PIK3CA estejam associadas à capacidade das células do câncer de mama de evitar a morte celular programada (apoptose).
• Capacidade de propagação: mutações PIK3CA (as proteínas produzidas) podem aumentar a capacidade das células cancerosas de se libertarem e migrarem para outras regiões (metástase).
• Resistência ao tratamento: as mutações PIK3CA podem estar associadas à resistência a tratamentos hormonais para câncer de mama (resistência endócrina), resistência a terapias direcionadas (especificamente terapias direcionadas a HER2) e resistência a alguns medicamentos de quimioterapia.

Prevalência e pontos críticos

A prevalência de mutações PIK3CA no câncer de mama em geral foi estimada em alguns estudos. Em um estudo de 2018, a mutação foi detectada em 34,1% a 41,1% das biópsias de tecido e 27,5 a 43,3% das biópsias líquidas. A chance de um tumor de mama individual ser portador de uma mutação PIK3CA, no entanto, varia com o status do receptor de o cancer.

Aproximadamente 80% das mutações ocorrem em três "pontos de acesso" no gene: H1047R, E545K e E542K.

Características no câncer de mama em estágio inicial

Existem algumas características associadas às mutações PIK3CA no câncer de mama em estágio inicial, de acordo com uma revisão de 2018 publicada noJournal of Clinical Oncology.

• Status do receptor: mutações PIK3CA são vistas com mais frequência em tumores que são positivos para o receptor de estrogênio (ER +) e menos comumente em tumores que eram HER2 positivos (HER +). Neste estudo, mutações PIK3CA foram encontradas em 37% dos tumores ER + / HER2-, 22% dos tumores HER2 + e 18% dos tumores ER- / HER2-.
• Idade no diagnóstico: a idade das pessoas com tumores portadores de uma mutação PIK3CA é um pouco mais velha (61 anos contra 58,4 anos).
• Grau do tumor: os tumores de mama com uma mutação PIK3CA tendem a ser menos agressivos (têm um grau de tumor mais baixo) do que aqueles sem a mutação.
• Tamanho do tumor: os tumores com mutações PIK3CA tendem a ser diagnosticados em um tamanho menor do que aqueles sem a mutação.
• Prognóstico: Embora as pessoas com câncer de mama com mutações PIK3CA tenham demonstrado melhores taxas de sobrevida livre de doença nos primeiros anos de acompanhamento, especialmente durante os primeiros cinco anos após o diagnóstico, isso não foi verdade para a taxa de sobrevida geral. Em outras palavras, as mutações PIK3CA parecem estar associadas a um melhor prognóstico logo após o diagnóstico (especialmente no domínio da quinase H1047R), mas não parecem, pelo menos com os dados atuais disponíveis, ter um efeito significativo no prognóstico de longo prazo com câncer de mama. Isso pode estar relacionado ao momento da recorrência e pode mudar agora que a medicação está disponível para o tratamento de pessoas com câncer de mama metastático positivo para uma mutação PIK3CA.
• Tempo de recorrência (precoce ou tardio): as mutações PIK3CA são mais comuns em pessoas com câncer de mama com receptor de estrogênio positivo, e agora se sabe que a recorrência tardia do câncer de mama (às vezes até algumas décadas depois) é mais comum nessa situação. Evidências recentes sugerem que os cânceres de mama com hormônio positivo têm maior probabilidade de recorrência (voltar) cinco a dez anos após o diagnóstico do que nos primeiros cinco anos. Em pessoas que têm tumores de mama com mutações PIK3CA, a sobrevida livre de recorrência é melhor do que naqueles sem a mutação no período do diagnóstico até cinco anos após o diagnóstico, e um pouco melhor no período de cinco anos a dez anos após o diagnóstico, mas o prognóstico após dez anos não é afetado.

Efeito das mutações PIK3CA em tratamentos de câncer de mama

As mutações PIK3CA foram associadas a uma resposta melhor e a uma pior resposta aos tratamentos de câncer de mama, dependendo do status do receptor e do tipo de tratamento usado.

Câncer de mama HER2 positivo

Um estudo de 2014 descobriu que os cânceres de mama HER2 positivos com uma mutação PIK3CA (21,4% dos cânceres no estudo) eram menos propensos a atingir uma resposta patológica completa quando tratados com uma combinação de quimioterapia neoadjuvante (quimioterapia administrada antes da cirurgia) mais terapias direcionadas a HER2 A quimioterapia foi uma combinação de um taxano como o Taxol (paclitaxel) e uma antraciclina como a Adriamicina (doxorrubicina).

Isso foi verdade mesmo em pessoas que foram tratadas com dois medicamentos de terapia direcionados ao HER2, ambos Herceptin (trastuzumabe) e Tykerb (lapatinibe). Dito isso, a sobrevida livre de doença e a sobrevida global foram semelhantes em pessoas com e sem a mutação.

Vários estudos subsequentes encontraram resultados semelhantes, especialmente em pessoas que tinham tumores HER2 positivos e receptores de estrogênio positivos.

Câncer de mama positivo para receptor de estrogênio metastático

Um estudo de 2019 descobriu que pessoas com câncer de mama ER + metastático que tinham tumores com uma mutação PIK3CA no domínio H1047R eram mais sensíveis (responderam melhor) ao medicamento Afinitor (everolimus). Afinitor é um medicamento classificado como um inibidor de mTOR .

O tratamento que visa especificamente a mutação já está disponível.

Testando

O teste de mutação PIK3CA pode ser feito em uma amostra de tecido (de uma biópsia) ou em uma amostra de sangue (biópsia líquida). Uma biópsia líquida é menos invasiva, mas se o teste for negativo, uma biópsia de tecido é recomendada para verificar a mutação.

Junto com a aprovação do Piqray para pessoas com câncer de mama metastático (MBC) com mutações PIK3CA, um teste de diagnóstico complementar Therascreen foi aprovado. Além de determinar quem pode responder ao Piqray, o teste pode ajudar a prever o prognóstico com câncer de mama em estágio inicial e prever a resposta a outros tratamentos.

Piqray (Alpelisib) para MBC com mutações PIK3CA

Até recentemente, os medicamentos foram avaliados para o tratamento do câncer de mama metastático que tinha como alvo o P13K. Infelizmente, a toxicidade dessas terapias (que têm como alvo todas as subunidades da enzima) limitou o benefício.

O medicamento Piqray (alpelisibe) foi o primeiro inibidor de P13K aprovado para câncer de mama em 2019. Ao contrário dos medicamentos anteriores, o Piqray visa apenas a subunidade α (um inibidor específico da subunidade P13Kα), a única subunidade geralmente ativada.

Em um ensaio clínico de fase 3 de 2019 (SOLAR-1) publicado no New England Journal of Medicine, a combinação de Piqray e Faslodex (fulvestrant) quase dobrou a taxa de sobrevida livre de progressão de pessoas com câncer de mama metastático positivo para mutações PIK3CA de 5,7 meses a 11,0 meses.

Piqray agora está aprovado para mulheres na pós-menopausa e homens com câncer de mama metastático com receptor de estrogênio positivo que progrediram com terapia endócrina (hormonal) como tamoxifeno ou um inibidor de aromatase. Os efeitos colaterais mais comuns incluem açúcar elevado no sangue (hiperglicemia), erupção cutânea e diarreia.

Uma palavra de Verywell

Determinar as mutações presentes em um tumor de mama que impulsionam o crescimento pode ajudar a prever o comportamento desses cânceres, a resposta potencial aos tratamentos e se as pessoas se qualificam para um medicamento que melhora a sobrevida livre de progressão no câncer de mama metastático. Embora muitos avanços tenham sido feitos no tratamento do câncer de mama em estágio inicial, o câncer de mama metastático continua sendo um desafio para o tratamento, com uma taxa de sobrevida média de apenas três anos. Ver avanços no tratamento de cânceres em estágio avançado como este é encorajador e necessário para que as taxas de sobrevivência sejam melhoradas.