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Quando foram introduzidos pela primeira vez em 2015, uma nova classe de medicamentos anticolesterol - os inibidores de PCSK9 - criou muito buzz na imprensa e até mesmo na comunidade de cardiologia.Os primeiros inibidores PCSK9 aprovados pela FDA - Repatha (evolucumab) e Praluent (alirocumab) - demonstraram ser extremamente eficazes na redução do colesterol LDL (colesterol "ruim"), e muitos especialistas estavam otimistas de que essas drogas provariam ser uma ótima alternativa para pessoas que tiveram dificuldade em tomar ou preferem não tomar estatinas.
Desde aquela época (como costuma ser o caso com medicamentos novos e muito elogiados), esse entusiasmo inicial foi temperado pela experiência, e os médicos desenvolveram expectativas mais realistas para os inibidores de PCSK9.
Dois grandes ensaios clínicos mostraram agora benefícios definitivos para Repatha (evolocumab) e Praluent (alirocumab) na redução de eventos cardiovasculares maiores. Em resposta às preocupações com os preços, os fabricantes de medicamentos também cortaram os preços desses medicamentos e expandiram os programas de descontos, tornando-os mais acessíveis.
Como funcionam os inibidores de PCSK9?
Os inibidores de PCSK9 são anticorpos monoclonais que se ligam e inibem uma enzima reguladora do colesterol chamada pró-proteína convertase subtilisina / kexina 9 "(PCSK9). Ao interromper a enzima PCSK9, esta classe de medicamentos pode reduzir significativamente os níveis circulantes de colesterol LDL. Funciona como esta:
A superfície das células do fígado contém receptores de LDL, que se ligam às partículas de LDL circulantes (que contêm colesterol LDL) e as removem do sangue. Tanto as partículas de LDL quanto os receptores de LDL são movidos para as células do fígado, onde as partículas de LDL são quebradas. Os receptores de LDL então retornam à superfície das células do fígado, onde podem “prender” mais partículas de LDL.
PCSK9 é uma proteína reguladora que também se liga aos receptores de LDL nas células do fígado. Os receptores de LDL ligados pelo PCSK9 não são reciclados de volta para a superfície da célula, mas, em vez disso, são decompostos dentro da célula.
Portanto, o PCSK9 limita a capacidade do fígado de remover o colesterol LDL da corrente sanguínea. Ao inibir o PCSK9, esses novos medicamentos melhoram efetivamente a capacidade do fígado de remover o colesterol LDL da circulação e reduzem os níveis sanguíneos de LDL.
Quando um inibidor de PCSK9 é adicionado à terapia com altas doses de estatina, os níveis de colesterol LDL são rotineiramente direcionados para abaixo de 50 mg / dL e frequentemente para 25 mg / dL ou menos.
Os inibidores de PCSK9
Quando a proteína reguladora PCSK9 foi descoberta no início dos anos 2000, os cientistas reconheceram imediatamente que a inibição dessa proteína deveria resultar em níveis substancialmente reduzidos de colesterol LDL. As empresas farmacêuticas imediatamente iniciaram uma corrida para desenvolver inibidores de PCSK9.
É impressionante que esse esforço concentrado tenha levado tão rapidamente ao desenvolvimento e aprovação de inibidores de PCSK9 eficazes. Ambos os medicamentos disponíveis - Repatha, desenvolvido pela Amgen, e Praluent, desenvolvido pela Sanofi e Regeneron - são anticorpos monoclonais. A vantagem de um anticorpo monoclonal é que ele é projetado para ter efeito apenas na proteína alvo (PCSK9 neste caso) e, teoricamente, pelo menos, em nenhum outro lugar.
Ambos os medicamentos disponíveis devem ser administrados por injeção subcutânea (como a terapia com insulina) e são administrados uma ou duas vezes por mês.
Ensaios clínicos com inibidores de PCSK9
Os primeiros ensaios clínicos foram realizados com evolucumab (os ensaios OSLER) e com alirocumab (os ensaios ODYSSEY), concebidos para avaliar a segurança e tolerabilidade destes novos medicamentos.
Nestes ensaios, mais de 4.500 pacientes cujos níveis de colesterol eram difíceis de tratar receberam um ou outro desses medicamentos. Os pacientes foram randomizados para receber um inibidor de PCSK9 junto com uma droga estatina ou apenas uma droga estatina. Observe quenenhum paciente foi tratado apenas com o inibidor de PCSK9. Todos os participantes do estudo receberam estatinas.
Os resultados em todos esses estudos foram semelhantes - o colesterol LDL foi reduzido em cerca de 60% em pacientes que receberam um inibidor de PCSK9, em comparação com os grupos de controle tratados apenas com estatina. Esses primeiros ensaios não foram especificamente projetados para medir melhorias nos resultados cardiovasculares, mas os resultados observados em pessoas randomizadas para receber um inibidor de PCSK9 pareciam promissores.
No final de 2016, o estudo GLAGOV mostrou que, em 968 pessoas com doença arterial coronariana (DAC) que foram randomizadas para tratamento com evolocumabe mais uma estatina ou apenas uma estatina, aqueles que receberam evolocumabe experimentaram (em média) uma redução de 1% no volume de suas placas ateroscleróticas - um resultado bastante favorável.
O primeiro grande estudo desenvolvido para avaliar os resultados clínicos em um inibidor de PCSK9, o estudo FOURIER, foi publicado no início de 2017. Este grande estudo inscreveu mais de 27.000 pessoas com DAC e, novamente, os randomizou para receber evolocumabe mais uma estatina versus uma estatina sozinha. Após um tempo médio de acompanhamento de 22 meses, os resultados clínicos no grupo evolocumab melhoraram significativamente do ponto de vista estatístico, embora apenas em grau modesto. Especificamente, o risco de um ataque cardíaco foi reduzido em 1,5%, o risco de precisar de terapia médica invasiva também em 1,5% e o risco de derrame em 0,4%. A incidência de morte não foi reduzida significativamente. Embora seja provável que a magnitude do benefício clínico melhore com tempos de acompanhamento mais longos, documentar com certeza esse é o caso levará mais alguns anos.
Em novembro de 2018, os resultados dos ensaios ODYSSEY-OUTCOMES foram divulgados para o alirocumabe: os pesquisadores finalmente descobriram que o risco de eventos cardiovasculares recorrentes foi menor entre aqueles que receberam alirocumabe do que entre aqueles que receberam placebo.
Efeitos colaterais com inibidores de PCSK9
Em estudos clínicos com inibidores de PCSK9, a maioria dos pacientes teve pelo menos alguns efeitos colaterais - principalmente reações cutâneas no local da injeção, mas as reações adversas também incluíram dor muscular (semelhante aos efeitos colaterais musculares das estatinas) e problemas neurocognitivos (especificamente, amnésia e comprometimento da memória). Nos estudos iniciais, este último efeito colateral foi observado em cerca de 1 por cento dos pacientes randomizados para um inibidor de PCSK9.
A incidência de problemas cognitivos, embora baixa, levantou algumas bandeiras de advertência. Em um subestudo do ensaio FOURIER, não houve diferenças significativas na função cognitiva entre as pessoas que receberam evolocumabe mais uma estatina, em comparação com as pessoas que receberam apenas uma estatina. No entanto, a questão permanece se elevar os níveis de colesterol a níveis muito baixos por um longo período de tempo pode aumentar o risco de declínio cognitivo, quaisquer que sejam os medicamentos usados para isso. Mais uma vez, é necessário um acompanhamento de longo prazo para lidar melhor com essa questão importante.
Inibidores PCSK9 em perspectiva
Os inibidores de PCSK9 podem de fato revelar-se um grande avanço no tratamento do colesterol e na redução do risco cardiovascular. No entanto, apesar de todo o entusiasmo expresso por muitos cardiologistas, devemos manter as coisas na perspectiva adequada por enquanto.
Em primeiro lugar, embora os resultados cardiovasculares com essas novas drogas pareçam ter melhorado significativamente (em estudos de prazo relativamente curto), a magnitude da melhora até agora não é muito grande. O acompanhamento de longo prazo será necessário para realmente ver quanto benefício esses medicamentos produzem - e, em particular, se eles acabarão por fornecer um benefício de mortalidade a longo prazo.
Em segundo lugar, como todas as “drogas planejadas” modernas (drogas feitas sob medida para um alvo molecular específico), os inibidores de PCSK9 ainda são caros. Seu uso, pelo menos nos primeiros anos, quase certamente será limitado a pessoas que correm um risco muito alto e cujo risco não pode ser substancialmente reduzido com estatinas - como pessoas com hipercolesterolemia familiar.
Terceiro, enquanto se fala desses medicamentos como substitutos da terapia com estatinas, devemos observar cuidadosamente que os ensaios clínicos até agora os utilizaramalém deestatinas, e não em vez de estatinas. Portanto, na verdade não temos dados clínicos para nos dizer se eles podem vir a ser substitutos viáveis da estatina.
Quarto, embora o perfil de segurança dos medicamentos PCSK9 até agora pareça promissor, ainda há questões em aberto; em particular, se conduzir o colesterol a níveis ultrabaixos por um longo período de tempo pode ser pelo menos parcialmente contraproducente, especialmente no que diz respeito à função cognitiva.
Uma palavra de Verywell
Os inibidores de PCSK9 são uma nova classe de medicamentos para baixar o colesterol que são muito eficazes na redução do colesterol, pelo menos quando combinados com um medicamento estatina. Eles provaram ser bastante úteis em pessoas com colesterol de difícil tratamento e, com os últimos ensaios clínicos, não há mais incerteza sobre quão bem e quanto eles melhoram os resultados clínicos.
